Cell子刊丨武汉大学张好建等报道了一种新的核编码线粒体蛋白翻译控制系统，揭示了线粒体适应性调控AML发生发展与耐药的作用机制！

线粒体适应性动态地重新编程细胞生物能量学和代谢，并赋予人类癌症的关键特性。然而，这些线粒体反应的选择性调节在很大程度上仍然是难以捉摸的。

2024年10月1日，武汉大学张好建、周芙玲、韩国强、广州省人民医院孙妍、华中科技大学Song Kehan共同通讯在Cell Stem Cell在线发表题为“Selective translation of nuclear mitochondrial respiratory proteins reprograms succinate metabolism in AML development and chemoresistance”的研究论文，该研究表明核线粒体呼吸蛋白的选择性翻译重编程AML发展和化疗耐药中的琥珀酸代谢。

受急性髓性白血病(AML)基因筛选的启发，研究人员确定RAS效应物RREB1作为翻译调节因子，并揭示了人类癌症中核编码线粒体蛋白的独特翻译控制系统。RREB1缺失会降低线粒体活性和琥珀酸盐代谢，从而损害白血病干细胞(LSC)功能和AML的发展。补充复合体II亚基SDHD纠正了这些缺陷。值得注意的是，复合物II的抑制使AML细胞对venetoclax治疗再次敏感。从机制上讲，RREB1短变体与30个UTRs中的保守基序结合，并与延伸因子eEF1A1合作，增强核编码线粒体mRNA的蛋白质翻译。总的来说，该研究结果揭示了AML发病机制中线粒体适应的独特翻译控制机制，并提供了针对LSCs这种脆弱性的潜在策略。

线粒体是细胞和有机体健康的生物能量和代谢的中心枢纽。定位在线粒体膜内的多聚体复合体I-V构成呼吸链，其中生物合成反应和ATP生成发生在称为氧化磷酸化(OXPHOS)的过程中。线粒体在各种生理和病理条件下的适应是满足细胞能量需求和确保生存所必需的。因此，了解这些适应的调节是一个基本的科学问题。线粒体呼吸适应对人类癌症尤其重要，影响其发生、进展和治疗耐药性。癌细胞经过广泛的代谢重编程以适应以缺氧和营养不良为特征的微环境。一些实体癌倾向于糖酵解，而急性髓性白血病(AML)和一些癌症主要依赖OXPHOS进行细胞转化和癌症干细胞维持。

AML是成人中最常见的急性白血病，是一种侵袭性和破坏性的血液系统恶性肿瘤，其特征是低分化骨髓祖细胞不受控制地扩增白血病干细胞(LSCs)。在临床上负责AML的起始、进展、复发和固有的化疗耐药，这在很大程度上归因于线粒体适应。因此，针对这些线粒体适应性设计的治疗策略可能为癌症患者提供更好的结果。然而，这些线粒体的适应性是如何被选择性地控制的仍然是未知的。

绝大多数线粒体蛋白在细胞核中编码，它们的翻译受到严格调控，以动态响应能量和环境刺激。例如，营养传感器mTORC1通过整合细胞能量状态和真核翻译起始因子-4结合蛋白(4E-BP)的磷酸化和失活来快速调节线粒体功能。此外，一些核编码的线粒体mRNA富含短50非翻译区(UTR) (TISU)元件的翻译启动子，这些元件能够在葡萄糖剥夺或AMP活化蛋白激酶(AMPK)激动作用的翻译应激下有效地启动翻译。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell）

然而，目前还不清楚核编码线粒体蛋白的翻译是如何在各种病理条件下被特异性控制的。作为一种干细胞疾病，AML LSCs由携带遗传或表观遗传改变的造血干细胞/祖细胞(HSPCs)转化而来。有趣的是，造血干细胞具有阶段特异性的翻译程序，而造血干细胞(HSCs)在造血系统的顶端具有最低的蛋白质翻译率。

在该研究中，作者进行了遗传筛选，并结合AML中翻译率的量化，揭示了通过RREB1-eEF1A1-3’UTR轴选择性控制核编码线粒体蛋白翻译的机制，这为人类癌症中线粒体功能的适应提供了途径。总之，该研究发现了一种独特的翻译控制系统，可以选择性地增强AML中核编码线粒体蛋白的合成，并揭示了不同病理条件下线粒体适应的调控原理。这一突破为靶向AML LSCs的这一脆弱性提供了有希望的治疗策略。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00322-9#au25