从指南到实践：采用复方制剂的起始降压治疗

降压药物的种类多，但超过一半的患者服用单方药治疗无法使血压达标，往往需要服用至少两种以上的药物。多种药物联合的降压方案已经成为国际上治疗高血压的新趋势。ESC 2020会议上，一场关于复方制剂应用的讨论从指南和实践的层面，就如何选择和使用复方制剂为我们提供了的重要信息和指导。

指南推荐：大多数高血压患者适用起始联合治疗

Bryan Williams， MD， FRCP

Dr Williams introduces the place of SPC in the European Guidelines.

流行病调查显示，2015年，收缩压升高是全球可预防的过早死亡的主要原因，每年导致1000万人死亡，2亿多致残，490万缺血性心脏病、200万出血性卒中和150万缺血性卒中的发生[1]。与之对应的是，仅46.5%的患者被查出患高血压，40.6%接受治疗，在接受治疗的人中，仅有约三分之一实现了血压控制[2]。面对这样的严峻形势，应如何制定适合的指导方针以改善高血压控制？

临床调研发现，当前仍有大量的高血压患者只接受单药治疗，即使临床试验显示单一疗法通常效果不佳。这提示，高血压诊疗指南应朝着更普遍，更符合临床实践的方向发展，即需要鼓励患者起始治疗时选择2种降压药物联合治疗，以提高血压降低效果，加快血压达标的速度，克服治疗惯性，促进治疗升级和降低治疗变异性。为实现上述目标，更广泛的使用复方制剂是一个被指南推荐和实施的方法，也是达到较低血压目标和改善患者对治疗依从性的必要手段。

一项双盲试验纳入605例未治疗患者，平均年龄53岁，平均诊室血压159/99 mmHg。患者被分配接受氯沙坦+利尿剂联合治疗、氯沙坦单药治疗和利尿剂单药治疗。16周时单一疗法组仅约30％~40％的患者血压低于140/90 mmHg。而联合治疗组74％患者实现控制血压，几乎是单一疗法的两倍，也是当前血压控制率的两倍[3]。这一结果表明，起始联合治疗组具有更早的治疗应答，且无证据表明副作用增加。目前欧洲高血压指南中推荐，对于大多数患者，可选择ACEI/ARB+CCB或利尿剂作为初始联合治疗。之后可使用ACEI/ARB+CCB+利尿剂三联治疗。仅在低风险的高血压1级或超高龄（>80岁）或虚弱的患者中推荐单药治疗（图1）[4]。

图1. 2018 ESC/ESH指南推荐

起始联合的疗效在临床中获得了验证

病例1：58岁男性

Roland E. Schmieder， MD， FACC

Dr Schmieder presents a case regarding the best agent to combine with a renin angiotensin system blocker.

现病史：高血压7年，患者曾接受β受体阻滞剂治疗，但因副作用而停药。

个人史：戒烟2年。

家族史：高血压和2型糖尿病。

体格检查：BMI 30.7 kg/m2，诊室BP 156/95 mm Hg，24小时平均BP 144/87 mm Hg。

辅助检查：

血脂：LDL-C 165 mgl/dl，HDL 45 mg/dl，甘油三酯260 mg/dl；

肝肾功能：尿酸7.9 mg/dl，肌酐 0.89 mg/dl，血钾 4.8 mmol/L；

血糖相关：5.5 mmol/L，糖化血红蛋白 6.3%；

心电图：正常；

肾脏超声：大小和形态正常，无蛋白尿，eGFR 64 ml/min/1.73m2。

病情分析：

患者有高血压和2型糖尿病家族史，提示其发生心血管疾病的风险增加。HbA1c为6.3％，处于糖尿病前期阶段，且伴有血脂水平升高。肾脏大小和形态正常，肾素水平正常，无迹象表明为继发性高血压。因此确诊为原发性高血压。

2018 ESC/ESH高血压指南推荐，大多数高血压患者应接受起始联合治疗。优先推荐ACEI/ARB+CCB或利尿剂（IA）。所有患者的首要治疗目标应是将血压降至<140/90 mm Hg，并且如果治疗耐受性良好，则大多数患者的治疗血压值应以130/80 mm Hg或更低为目标；<65岁以下接受降血压药物治疗的患者，建议将大多数患者的SBP降低至120至129 mm Hg（IA）[4]。该患者在无任何心血管并发症的情况下，血压目标应为130/80 mm Hg，甚至更低。那么对该名患者，应如何选择治疗方案？

一项针对22个临床试验的庞大网络荟萃分析评估了不同降压药物与糖尿病的相关性，结果发现，ARB和ACE抑制剂与糖尿病的相关性最低，其次是CCB和安慰剂，β受体阻滞剂和利尿剂的相关性依次增高[5]。该患者处于糖尿病前期，为防止进展为糖尿病，可为患者处方ACEI/ARB同时联合CCB。

OLAS研究分析了奥美沙坦/氨氯地平和奥美沙坦/氢氯噻嗪对非糖尿病性高血压合并代谢综合征（MetS）患者的炎症和代谢参数（包括新发糖尿病为次要终点）的影响。总共纳入120例MetS患者，随机分为奥美沙坦20 mg/氨氯地平5 mg或奥美沙坦20 mg /氢氯噻嗪12.5 mg。随访78周。仅奥美沙坦/氨氯地平降低了胰岛素抵抗指数（24％，P <0.01），奥美沙坦/氨氯地平的新发糖尿病风险也显着降低（P = 0.02）[6]。Messerli FH等的研究显示，单独使用CCB可引起外周水肿，但CCB与ARB联合使用，则对毛细血管静脉产生了有益的影响，减少了水肿的发生[7]。因此，对该患者，应选择ARB+CCB的治疗方案。除了疗效，我们还应该考虑患者的依从性。因为患者每日服用的药越多，遵守率就越低。而提高患者依从性的一个重要手段是简化治疗，即可以考虑使用复方制剂。为该患者推荐RAB+CCB的复方制剂是能同时提供有效的降压治疗又能简化用药的理想方案。

病例2：43岁女性

Michel Burnier， MD

Dr Burnier presents a case regarding the best agent to combine with a calcium channel blocker.

现病史：确诊高血压，服用氨氯地平5 mg qd。

家族史：高血压和2型糖尿病。

既往史：肥胖症、高尿酸血症、微量蛋白尿。

体格检查：BMI 29.8 kg/m2，诊室BP 148/95 mm Hg，24小时平均BP 145/87 mm Hg。

辅助检查：

血脂：LDL-C 165 mgl/dl，HDL-C 45 mg/dl，甘油三酯 260 mg/dl；

肝肾功能：尿酸 450 μmol/L，肌酐 90 μmol//L，血钾 4.0 mmol/L，微量白蛋白尿；

血糖相关：糖化血红蛋白6.5%；

心电图：左室肥厚。

病情分析：

患者为年轻女性，心血管事件的发生风险较低，根据2018年ESC/ESH高血压指南，该患者起始氨氯地平单药治疗，但降压效果不佳。因此调整治疗方案，改为ACEI/ARB联合CCB或利尿剂。在ACEI和ARB之间如何选择？ONTARGET试验是唯一一项直接比较ARB和ACE的研究，共纳入19，000多例患者，随机分为替米沙坦或雷米普利组。结果显示，两组药物的心血管事件死亡率相同[8]（图2）。一项荟萃分析，对比了ARB和ACEI对合并心衰或心肌梗死的高血压患者的影响。在复发或新发心肌梗死、因心力衰竭住院以及CV或总死亡率方面，ACE和ARB之间未见显着差异[9]。在另一项荟萃分析中，心血管疾病死亡率，心肌梗死，卒中甚至终末期肾脏疾病，ACEI和ARB之间仍无显着差异，但ARB停药率低于ACEI[10]。可见，两者之间的主要区别是安全性，这对于患者的长期治疗至关重要。因此，基于对患者疗效、安全性和依从性，ARB+利尿剂/CCB的联合可能是更优的推荐。

图2. ONTARGETS 研究：ARB和ACEI在CV事件发生和CV死亡方面未见差异

从单药起始到联合治疗起始，高血压的治疗策略不断改进。但无论策略如何改变，具备有效、实用、简便且安全仍是符合临床实践标准的治疗方案。期待历经实践的检验，单片复方制剂能成为更为理想的降压选择。