莫名头痛？并不是感冒，原因竟是这种基因突变了

去年刚刚大学毕业的小亮，几个月前醒来突然头痛、头晕，当时并未引起重视，觉得只是简单地感冒，加上工作较忙，认为是没有休息好，也没有放在心上。但是，经过休息他的症状不但没有缓解，反而逐渐加重，于是来到医院就诊。

在门诊做了MRI，发现“后颅窝脑干、小脑占位病变合并椎管内的多发占位”随即被收治入院。入院以后，完善了各项检查，医生发现小亮还有腹腔脏器（肾脏、胰腺）的占位病变，神经系统查体有小脑共济试验阳性（ 闭目难立征阳性、指鼻试验阳性 ）。询问病史时，医生了解到，小亮的父亲曾患有父亲颅内血管母细胞瘤，手术后，同一部位复发。

我们梳理下病例特点：

年轻男性

多种肿瘤并存

后颅窝脑干、小脑占位病变合并椎管内的多发占位

肾脏、胰腺的占位病变

家族史

合并中枢神经系统肿瘤和肾包块？难道是它？为了进一步诊断，医生建议做VHL gene检测，结果提示小亮存在VHL致病突变，小亮最后明确诊断：希佩尔-林道综合征（VHL综合征）。

抑癌基因突变

我们的身体中存在100多种抑癌基因，这种基因能够帮助我们身体抑制细胞的癌变，从而对抗癌症。但当抑癌基因发生突变、缺失或失活时，可引起细胞恶变而导致肿瘤的发生，甚至在身体不同部位出现多个肿瘤，存在VHL致病突变。

希佩尔·林道综合征简称VHL综合征，又称VHL病、希佩尔-林道综合征，是VHL抑癌基因突变所致常染色体显性遗传病。VHL基因主要是调节细胞生长，当VHL基因突变时，VHL蛋白功能丧失，导致HIF不能被正常降解而累积，引起下游分子(如血管内皮生长因子、血小板源性生长因子等)表达升高而导致多肿瘤的发生。VHL是一种少见的常染色体显性遗传性疾病，发病率约1：36000至1：50000。

遗传性

VHL另一个特点，它是一种遗传性肿瘤综合征，大约80%的VHL患者遗传自患病的父母。正如本病例中，小亮的父亲曾患有父亲颅内血管母细胞瘤，小亮存在VHL致病突变。由于希佩尔-林道综合征是一种常染色体显性遗传疾病，所以可以进行遗传咨询及家族调查，如果发现直系亲属种有人患过此病，应在小儿出生开始就仔细观察有无视网膜疾病发生，生后即行基因检测来明确诊断，及时治疗。

累及多个系统

VHL表现为不全组合的多系统的良、恶性肿瘤，包括中枢神经系统血管母细胞瘤，视网膜血管瘤，胰腺内分泌肿瘤和(或)囊腺瘤、多发囊肿，肾脏囊肿和(或)透明细胞Ca，嗜铬细胞瘤及副睾囊腺瘤等。可表现为：

视网膜：可见最早、最常见的表现为视力下降，看不清东西；

中枢神经系统：常见患者有颅内压增高症状，包括头痛、呕吐、视乳头水肿及视力减退、颈强直等，有时还可出现后背痛、说话不清、流涎，部分患者还可有不同程度的偏瘫、偏盲等体征；

胰腺：可出现腹泻、脂肪泻等表现，每日排便在3次以上，粪便多为油脂状或泡沫状，常浮于表面，多有恶臭；

肾脏：可出现血尿、持续性腰疼、腹部包块；

肾上腺：可表现为血压升高、心悸。

分型

Ⅰ型包括视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤、肾囊肿、肾癌和胰腺囊肿。

Ⅱ型除视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤外，还包括胰腺嗜铬细胞瘤和胰岛细胞瘤。

Ⅲ型不常见，包括视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤、嗜铬细胞瘤、肾和胰腺疾病。

检查与诊断

辅助检查

影像检查在VHL患者的临床诊断和监测中起着重要作用。其目标是及早发现肿瘤，注意肿瘤的生长迹象，并在其侵袭其他组织之前将其去除或使其丧失功能。超声、CT、磁共振成像（MRI）等影像学检查可以发现肿瘤，了解其位置、大小等，CT可评估有无远处转移，MRI可更清晰地显示肿瘤与周围组织的关系，为诊断和治疗提供参考。CT表现：三多一共存（多发性、多系统、多器官病变，且良、恶性共存）。

临床诊断标准

VHL综合征临床诊断要点包括：血管母细胞瘤（中枢神经系统或视网膜）、肾癌、嗜铬细胞瘤、胰腺多发囊肿或神经内分泌瘤及内淋巴囊肿瘤。

若疑似患者符合以下条件可临床诊断为VHL综合征：有明确家族史，存在以上肿瘤之一即可诊断；无家族史，患者出现至少两个血管母细胞瘤或一个血管母细胞瘤，加上上述肿瘤之一即可诊断。

基因诊断标准

目前认为基因诊断是确诊VHL综合征的金标准，若患者存在VHL基因致病性突变时即可确诊。我国VHL综合征患者约20%为大片段缺失，且存在嵌合体现象，基因检测时应予考虑。

治疗

VHL综合征为显性遗传病，并为多系统器官受累，目前尚无有效的治愈方法。

1、中枢神经系统血管母细胞瘤的治疗策略首选手术切除治疗；对于放射治疗效果目前存在争议，仅适用于不能耐受手术的患者。

2、对于其他器官组织具有明显占位效应、神经内分泌症状以及器官组织功能受损、障碍的治疗，仍然首选早期手术干预；VHL相关性肾癌及肾囊肿的治疗，辅助可选择靶向药物化疗治疗。

2023年12月14日，默沙东宣布Belzutifan（商品名：Welireg）获FDA批准用于治疗接受过PD-(L)1药物和抗VEGF药物治疗的晚期肾细胞癌（RCC）患者。Welireg是首个被批准用于患有某些林道综合征疾病相关肿瘤的成人的口服治疗。

参考资料：

《中国von Hippel-Lindau病诊治专家共识》中华医学杂志.2018（28）:2220-2224