Nature：自噬能通过降解核纤层防止肿瘤的发生

Pennsylvania大学Perelman医学院的一项新研究，证实了自噬（Autophagy）也在细胞核中起作用，并且在这一情形下它发挥作用防止了癌症起病。

自噬与许多人类疾病密切相关。部分原因在于它对消化细胞中有可能导致问题的不利物质起作用。通过清除细胞中的这类“垃圾”，自噬充当了垃圾处理和回收系统帮助维持机体健康。

另一方面，功能失常的自噬与衰老及癌症、神经退行性疾病、肌肉疾病、糖尿病和肥胖等一系列的疾病有关联。作为一个潜在的药物靶向信号通路，研究人员正在积极寻求操控自噬来治疗许多的疾病，其中一些正在临床试验中。

自噬可以消化从单分子到整个细菌等许多的物质。以往，所有被自噬消化的已知底物都存在于细胞核外，细胞质中。

在发表于今天《自然》（Nature）杂志上的一项研究，第一次证实在哺乳动物中自噬消化了细胞核物质。资深作者、细胞与发育生物学、遗传学和生物学系教授Shelley Berger博士说：“我们发现，在哺乳动物中自噬分子机器引导降解了核纤层 (nuclear lamina)元件。”

核纤层是紧贴于核膜内侧的一个蛋白纤维网络。它是细胞核中一个至关重要的网络，为细胞核提供了机械支持，也通过使得一些基因组区域更容易或不容易转录为信使RNA而调控了基因表达。

早期的一些研究在细胞核中检测出了一个叫做LC3的关键蛋白，在这一复杂机器自噬的一边。一个被认为在细胞质中发挥功能的自噬蛋白定位在了细胞核中，这提出了一个问题：为什么LC3起初会在细胞核中？

第一作者、博士后研究人员Zhixun Dou是在自噬方面有经验的一位研究者，他带着这一问题去到了Berger实验室。同时，论文的合著者、来自格拉斯哥大学的Peter Adams发布了以往一项有关核纤层瓦解的研究，在核纤层中他观察到核被膜一个奇怪的突出物（圆泡）进入到了细胞质中，这些大泡中包含有DNA、核纤层蛋白和染色质。这引导了Berger和Adams实验室合作来阐明正在发生的事情。

利用先进的生化和测序方法，Zhixun Dou发现核纤层的一个关键组件laminB1及LC3在染色质上的相同位置相互接触。事实上，研究人员意外地发现，LC3和laminB1在物理上相互结合，LC3直接与lamin B1互作，结合到了染色质上的LAD（Lamina associated domains）区域。

癌症和衰老中的自噬

研究小组发现，响应可致癌的细胞压力，LC3、染色质和laminB1通过这些核圆泡从细胞核迁入到细胞质中，并最终被处理。laminB1和其他核物质分解导致了一种称作为衰老（senescence）的细胞状态。Berger和Adams实验室在很长一段时间里一直在研究衰老与癌症。人类细胞通过复杂的途经来保护自身防止癌变，其中一个途径就是驱动自身通过衰老而老化，使得细胞不能再继续进行复制。

研究小组证实，当细胞DNA遭到损伤或癌基因被激活时，正常细胞会触发自噬消化核纤层，促进衰老。抑制消化核物质会削弱这一衰老程序，导致细胞癌性生长。

Zhixun Dou说：“细胞核是细胞的总部。但细胞接收到危险警报时，令人惊讶地，它会故意搅乱它的总部，结果导致许多的功能完全终止。我们的研究阐明了自噬的一种新功能：作为一种防范机制保护细胞免于癌变。”

尽管衰老抑制了癌症，这是这种生理平衡好的一面，但也有黑暗的一面。衰老与正常老化相关，衰老细胞累积于老化组织中，损害了组织的正常功能，促成了年龄相关的疾病。

研究小组指出，虽然自噬消化细胞核能够抑制癌症，在正常衰老过程中这一机器被不适当地开启。Berger说：“获得了一种短期‘战术’优势，却导致了一种长期的‘战略’失败。这一机制使得正常的细胞，甚至在没有癌症压力的情况下，以一种有害的方式更快速地变老。”

为了支持这一观点，研究小组证实了在中老年正常细胞中，阻断自噬驱动的核纤层瓦解可使得细胞的存活时间延长60%。研究人员说，事实上，这一年龄延长相当于一个70岁的人活到110多岁。

展望未来，研究小组认为，通过自噬特异操控核消化有望干预一些年龄相关的疾病。研究小组证实一个抑制LC3-laminB1互作的封闭肽能够减慢细胞衰老。这意味着，可以生成一种小分子来阻止这一衰老信号通路长期的黑暗面，及治疗年龄相关的疾病，尤其是人体衰老中与慢性炎症相关的疾病。这样的分子或许能够减轻癌症患者化疗或放疗的副作用。

原始出处：

Zhixun Dou, Caiyue Xu, Greg Donahue, Takeshi Shimi, Ji-An Pan.Autophagy mediates degradation of nuclear lamina.Nature (2015) doi:10.1038/nature15548