NEJM：不同抗病毒治疗药物对 Omicron 子变体 BA.2.75 治疗作用

新冠病毒(SARS-CoV-2) 的 B.1.1.529 (omicron) 变体的五个亚系——BA.1、BA.2、BA.3、BA.4 和 BA.5——是BA.5 是目前全球流行的主要变体。然而，在印度和尼泊尔，BA.2 的一个子变体（称为 BA.2.75）的流行率正在迅速增加，现在在尼泊尔变得占主导地位。2 此外, BA.2.75 已在至少 25 个其他国家检测到，包括美国、新加坡、加拿大、英国、日本和澳大利亚；因此，它已经传播到多个大洲。2-4 世界卫生组织将 BA.2.75 指定为“受监控的关注谱系变体”。

另外值得关注的是，BA.2.75 的抗原性可能与 BA.2 不同。 SARS-CoV-2 的刺突 (S) 蛋白的受体结合结构域能够诱导中和抗体，是基于单克隆抗体的治疗的主要靶点。 BA.2与参考菌株Wuhan/Hu-1/2019相比，在受体结合域具有16个氨基酸取代； BA.2 和 BA.2.75 共享这 16 次替换中的 14 次。然而，BA.2.75 在受体结合结构域（即 G339H、G446S、N460K 和 493 位的野生型氨基酸）中具有 4 个与 BA.2 不同的氨基酸变化，这表明单克隆美国食品和药物管理局 (FDA) 授权紧急使用的抗体对 BA.2.75 的效果可能不如对其他 SARS-CoV-2 毒株和变体的效果。

为了评估经授权的治疗性单克隆抗体对 BA.2.75 的疗效，我们检查了它们对 BA.2.75 变体 hCoV-19/Japan/TY41-716/2022 (TY41-716) 的中和能力，该变体是从一名来自印度到日本。 TY41-716 的全基因组测序显示，与 BA 相比，它的 S 蛋白有 9 个氨基酸变化（K147E、W152R、F157L、I210V、G257S、D339H、G446S、N460K 和 Q493 [回复]）。2 (hCoV-19/Japan/UT-NCD1288-2N/2022)（补充附录图 S1A，与本信函全文可在 NEJM.org 获取）。为了量化中和作用，我们使用 VeroE6/TMPRSS2 细胞进行了活病毒中和试验，并确定了单克隆抗体的 50% 焦点减少中和试验 (FRNT50) 滴度。本研究中使用的所有单克隆抗体均根据公开可用的序列合成，未经任何修改。

表格1 单克隆抗体和抗病毒药物对体外 Omicron 亚变体的疗效

REGN10987（作为 imdevimab 销售）失去了对 BA.2.75 的中和活性（表 1 和图 S1B），而 REGN10933（作为卡西利单抗销售）保留了一些对分离物的中和活性。 REGN10987 与 REGN10933 (casirivimab-imdevimab) 联合抑制 BA.2.75；然而，这种组合对 BA.2.75 的中和活性比对祖先菌株 (SARS-CoV-2/UT-NC002-1T/Human/2020/Tokyo) 的中和活性低 812.5 倍。 COV2-2196（以 tixagevimab 销售）和 COV2-2130（以 cilgavimab 销售）中和 BA.2.75。 COV2-2196 加 COV2-2130 组合（tixagevimab-cilgavimab）以低 FRNT50 值（34.19 ng/mL）抑制 BA.2.75，但中和活性低于对祖先菌株的 5.3 倍。 sotrovimab前体（S309）弱中和BA.2.75；然而，它的活性比对抗祖先菌株的活性低 870.0 倍。在我们测试的单克隆抗体中，只有 LY-CoV1404（以 bebtelovimab 销售）有效中和 BA.2.75（FRNT50 值，6.21 ng/mL）；然而，BA.2.75 的这个值比祖先菌株的 FRNT50 值高 4.4 倍。

瑞德西韦是 SARS-CoV-2 的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂，已获 FDA 批准用于治疗 2019 年冠状病毒病。此外，两种抗病毒药物——莫努匹拉韦（另一种 RNA 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂） SARS-CoV-2 的抑制剂）和 nirmatrelvir（SARS-CoV-2 的主要蛋白酶抑制剂，也称为 3-糜蛋白酶样蛋白酶）——被 FDA 授权紧急使用。我们通过测定每种化合物对该变体的体外 50% 抑制浓度 (IC50) 值来测试这些抗病毒药物是否保留了针对 BA.2.75 的功效。 IC50 值是在 VeroE6/TMPRSS2 细胞中使用焦点减少测定法确定的。

BA.2.75 (TY41-716) 对三种化合物的敏感性与祖先菌株相似：IC50 值分别与瑞德西韦、莫努匹韦和尼玛瑞韦分别高出 1.6、1.5 和 1.0 倍（表 1和图S1D）。

因此，我们的数据表明，remdesivir、molnupiravir 和 nirmatrelvir 可能对 BA.2.75 有效，而 bebtelovimab 和 tixagevimab–cilgavimab 对 BA.2.75 具有中和活性；然而，这种变体在临床环境中可能不太容易受到卡西瑞单抗-伊姆德维单抗和索托维单抗的影响。现在判断 BA.2.75 是否会成为下一个全球主导变体还为时过早。需要有关这些单克隆抗体和抗病毒药物治疗感染 BA.2.75 变体的患者疗效的临床数据，以及该变体是否会导致更严重的临床疾病或更具免疫规避性的数据。同时，在考虑治疗方案时，临床医生应考虑这些单克隆抗体在治疗感染 omicron 变异体的患者中的有效性的潜在差异。

原始出处：

Efficacy of Antiviral Agents against the Omicron Subvariant BA.2.75. N Engl J Med 2022; 387:1236-1238 DOI: 10.1056/NEJMc2209952