Nat Commun：TMEM16A：常染色体显性多囊肾的治疗靶标！
2020-09-10 QQY MedSci原创
多囊肾病（PKD）是一种由多个双侧肾囊肿逐渐发展增大的遗传性疾病。最常见的形式是常染色体显性多囊肾病（ADPKD），发病率约为千分之一，占晚期肾脏疾病的5-10％。ADPKD的特征为随着时间的推移囊肿
多囊肾病（PKD）是一种由多个双侧肾囊肿逐渐发展增大的遗传性疾病。最常见的形式是常染色体显性多囊肾病（ADPKD），发病率约为千分之一，占晚期肾脏疾病的5-10％。ADPKD的特征为随着时间的推移囊肿的不断增大，而细胞增殖和液体分泌是囊肿发展和增大的两个基本特征。
既往研究发现上皮液的分泌是由CFTR（氯通道囊性纤维化跨膜电导调节因子）所引起的，而TMEM16A对于液体分泌进入肾囊肿至关重要。二者均可引起囊肿的增大。
该研究结果显示，在小鼠肾脏中Pkd1的缺失会增加TMEM16A和CFTR的表达水平以及氯离子的分泌，而TMEM16A能够促进囊肿的生长。上调的TMEM16A能够增强细胞内Ca2+的信号传导以及Pkd1缺陷型肾上皮细胞的增殖。相反的，在Pkd1/Tmem16a双敲除小鼠中并未观察到Ca2+信号传导、细胞增殖和CFTR表达的增加。
此外，研究人员发现，敲除Tmem16a，使用FDA批准的药物氯硝柳胺（niclosamide）和苯溴马隆（benzbromarone）抑制TMEM16A的表达，以及使用TMEM16A特异性抑制剂Ani9均能够显著的减少囊肿的增大和异常囊肿细胞的增殖。
综上，该研究结果为常染色体显性多囊肾病的治疗提供了一部分依据，同时也证实了TMEM16A是抑制ADPKD囊肿生长的一个重要的治疗靶标。
Cabrita, I., Kraus, A., Scholz, J.K. et al. Cyst growth in ADPKD is prevented by pharmacological and genetic inhibition of TMEM16A in vivo. Nat Commun 11, 4320 (28 August 2020).
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