盘点：乳腺癌治疗是否还是“雾里看花?
2017-02-13 MedSci MedSci原创
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势；我国乳腺癌的发病率也逐年上升，每年有近20万女性被诊断出乳腺癌。从死亡率的曲线也可以看出，随着新的治疗策略和方法的普及，虽然全球乳腺癌的死亡率逐步下降，但中国乳腺癌死亡率的下降趋势不显著。本文梅斯医学小编就1月份以来乳腺癌相关研究进行盘点，让我们一起看看，治疗乳腺癌是否还是“雾里看花”。【1】Cir
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势；我国乳腺癌的发病率也逐年上升，每年有近20万女性被诊断出乳腺癌。从死亡率的曲线也可以看出，随着新的治疗策略和方法的普及，虽然全球乳腺癌的死亡率逐步下降，但中国乳腺癌死亡率的下降趋势不显著。
本文梅斯医学小编就1月份以来乳腺癌相关研究进行盘点，让我们一起看看，治疗乳腺癌是否还是“雾里看花”。
心肌细胞可以耐受辐射。然而，心脏辐射暴露可以导致冠状动脉微血管内皮炎症，这种干扰涉及到心力衰竭（HF）的发病机理，特别是具有保留射血分数的HF（HFpEF）。乳腺癌的放射治疗导致不同的心脏辐射暴露，并可能增加HF的风险。
近期，一项发表在Circulation杂志上的文章进行了一项有趣的研究。研究者们对利用计算机断层扫描辅助放射治疗计划进行乳腺癌放射治疗（1998-2013年）的170名明尼苏达州奥姆斯特德县（59例和111例对照）的女性居民进行了基于人群的病例对照研究。对照组与年龄、肿瘤、化疗使用、糖尿病和高血压的病例组相匹配。根据其计算机断层扫描图像和放射治疗计划计算每个受试者的平均心脏辐射剂量（MCRD）。
此项研究表明：在乳腺癌放疗期间，HFpEF的相对风险随着心脏辐射暴露的增加而增加。这些数据强调了在乳腺癌治疗期间限制MCRD的放射治疗技术的重要性。此外，这些数据提供了进一步支持冠状动脉微血管损害在HFpEF的病理生理学中的重要性。
在一项新研究中，研究人员发现了一种侵袭性乳腺癌抵抗药物治疗的新机制，并找到能够阻止癌症生长帮助防止药物抵抗发生的一种潜在药物组合。来自美国北卡罗来纳大学的研究人员将他们的最新研究成果发表在国际学术期刊Cancer Discovery上。
研究人员利用先进的基因测序技术发现了三阴性乳腺癌细胞为何会对激酶抑制剂药物trametinib产生抵抗。癌细胞可以改变一些替代途径中的基因表达从而绕过被阻断的信号途径，导致癌细胞重新开始不受控制地生长。
他们发现接受trametinib治疗的三阴性乳腺癌细胞会通过形成几千个新的“增强子”改变细胞的基因表达程序。一些类似BRD4的分子能够结合到增强子上帮助开启基因表达。
为了研究是否能够逆转导致药物抵抗的基因程序变化，研究人员对一种能够阻断BRD4活性的试验性药物进行了检测。他们发现将抗BRD4药物与trametinib联合使用可以抑制癌细胞生长和小鼠模型体内肿瘤的生长。
为了进一步确保他们发现的药物抵抗机制与实际的乳腺癌有关，研究人员又在三阴性乳腺癌病人的样本中进行了检测。他们发现基于实验室模型进行的药物抵抗预测在人类乳腺癌样本中得到了验证。
药物抵抗是三阴性乳腺癌病人经常面临的重要问题，也是许多治疗这种癌症的药物最终失败的一个原因。这项研究揭示了其中的机制，对于解决药物抵抗问题有非常重要的意义。
【3】Cell Rep：科学家成功解析乳腺癌和卵巢癌风险相关蛋白复合体的精细结构
近日，来自英国弗朗西斯-克里克研究所（Francis Crick Institute）的研究人员通过研究描述了一种关键肿瘤抑制蛋白的分子结构，或为后期阐明该蛋白在细胞中的关键角色提供新的思路，相关研究刊登于国际杂志Cell Reports上。
BRCA1是一种人类机体基因，其能够产生名为BRCA1的肿瘤抑制蛋白，该基因突变会导致个体在一生中出现65%-75%患乳腺癌的可能性；同时高风险乳腺癌的家族成员也都会进行BRCA1和相关的BRCA2基因的突变筛查。当然BRCA1蛋白在机体DNA修复过程中也扮演着保护性的角色，同时还能够帮助维持机体的遗传稳定性。
BRCA1基因的突变会导致相应蛋白产生不足，进而就会抑制DNA修复，从而导致机体出现遗传不稳定性的表现，而遗传不稳定就会增加个体患癌的可能性。BRCA1蛋白能够同三种蛋白复合物发生相互作用（BRCA1-A、BRCA1-B和BRCA1-C）。文章中研究者就描述了BRCA1-A蛋白的分子结构，同时深入阐明了其在细胞泛素降解过程中的关键角色，泛素降解能够参与对DNA修复机制的调节。
本文中，研究者利用一系列先进技术进行研究，比如电子显微镜检查术、质谱分析和生化分析；电子显微镜检查术能够用来解析蛋白复合物的整体形态，但其并不能针对性地检查单一份子组分的精确位点。将质谱法和生化分析法相结合就能够为科学家提供额外的信息来对组分的位点进行三角化测量。
长期以来，研究者们一直希望能够理解蛋白复合物的结构和功能，从而帮助开发BRCA1-A及相关复合物的新型抑制剂以供临床使用。研究者Steve Smerdon表示，在低分辨率下，蛋白复合物的结构仅仅是主要BRCA1复合体的结构一瞥而已；本文研究中我们所阐明的结构能够帮助我们阐明整体复合物架构如何能够稳定与泛素链的相互作用，更为重要的是，我们还阐明了如何与BRCA1相互作用才能够调节BRCA1的活性。
最近一项研究发现，得到美国FDA审批通过的一类药物或可阻止乳腺癌转移。梅奥诊所的研究人员在研究中发现关键药物靶点CDK4/6能够调节一个参与癌症转移的蛋白SNAIL，抑制CDK4/6的药物可以阻止三阴性乳腺癌的转移。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Communications上。
CDK4/6抑制剂曾得到审批用于治疗雌激素阳性乳腺癌，但是否对三阴性乳腺癌有效并没有得到充分研究。
三阴性乳腺癌是一种非常难以治疗的乳腺癌类型，这种类型的乳腺癌细胞缺少雌激素受体，黄体酮受体和HER-2受体，而这几种受体是许多乳腺癌治疗方法的重要靶点。该研究对三阴性乳腺癌进行了着重研究。
“之前发表的数据表明CDK4/6抑制剂对于雌激素受体阴性乳腺癌的生长并没有有效的抑制作用。我们的数据证实了这一点，虽然三阴性乳腺癌的生长速率也不会受到CDK4/6抑制剂的影响，但是这类药物能够显著抑制三阴性乳腺癌细胞向远端器官的转移，这一结果也在包括人源异种移植模型（PDX）在内的多个不同的三阴性乳腺癌模型中得到了证实。”Dr. Lou这样说道。PDX模型是将病人肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内而得到的一种动物模型，可以帮助鉴定药物或药物组合对癌症病人的个体化治疗效果。
Dr. Lou也表示还需要进行更多研究来验证这一结果。如果该发现能够得到进一步确证，那么CDK4/6抑制剂的用途将得到扩展，或可用于阻止SNAIL蛋白高表达的多种癌症。
芳香化酶抑制剂已被确认为是乳腺癌患者化学预防的干预措施。然而，其依从性差仍然是一个重大的挑战。近期发表在JCO期刊上的一项研究探讨了其依从性较差的相关因素，以下是研究的主要内容：
研究人员在加拿大国立癌症研究所(NCIC)的乳腺癌预防试验3(MAP.3)中调查了绝经期特异性生活质量的恶化、基线参与者的特征与早期治疗中断之间的关联。
MAP.3试验是一个随机、安慰剂对照的依西美坦（一种芳香化酶抑制剂）疗效评价试验，参加者在试验开始时和6个月时分别完成绝经期特异性生活质量量表（MENQOL）。多变量对数二项回归被用来评估基线参与者的特征、有临床意义的绝经期特异性生活质量（QOL）恶化与1年内治疗中断之间的联系。
研究人员对4501名参与者的分析发现，724（17%）名患者在随机分配治疗的第一年内（依西美坦组的19%和安慰剂组的13%）中断指定的治疗。19%-35%之间的女性在治疗开始的6个月内经历了一个临床意义上的恶化表现在绝经期特异性生活质量量表的心血管收缩、性功能、身体机能和社会心理方面。无论参与者是否接受依西美坦预防，是否经历MENQOL上任何一个方面的恶化，尤其是整个绝经期特异性的生活质量，都与早期治疗中断有关（相对风险，1.79；整体恶化的95% CI，1.53-2.10）。分配到依西美坦组，有吸烟史，以及当前的就业情况也都明显与早期预防中断相关。
研究人员认为绝经期特异性生活质量的不良变化会影响女性停止化学预防治疗的决定。注意这些症状或能提高生活质量，以及潜在地提高化学预防的依从性。
最近，一项刊登在国际杂志the Journal of the National Cancer Institute上的研究报告中，来自休斯顿卫理公会医院(Houston Methodist Hospital)的研究人员通过研究开发出了一种治疗组织转化型乳腺癌的潜在疗法，这种乳腺癌是一种三阴性乳腺癌的恶性亚型疾病，患者的生存期不到4年。
文章中，研究者鉴别出了一种驱动组织转化型乳腺癌发生的关键基因，研究者Chang说道，我们不仅揭开了刺激癌症生长的生化通路，还发现了能够阻断该通路的化合物，这就能够有效增加携带人类组织转化型乳腺肿瘤的小鼠的生存期。
组织转化型乳腺癌在所有乳腺癌类型中占比不到1%，其实三阴性乳腺癌的一种恶性亚型疾病，如今并没有有效的疗法来对组织转化型乳腺癌进行治疗，由于这类癌症对化疗具有较高的无应答性，因此患者三年的生存率往往低于40%，甚至比三阴性乳腺癌患者70%的生存率还要低，因此鉴别出关键的遗传突变对于研究者开发新型疗法抵御这类癌症就显得尤为重要。
文章中，研究者在组织转化型乳腺癌患者的40份肿瘤样本中发现39份样本都携带有相同的基因突变，突变的基因名为RPL39，该基因类似于HER2基因（HER2基因在五分之一的乳腺癌患者机体中都处于过表达状态），被认为是一种癌基因，这就意味着，携带错误基因RPL39的细胞就会分裂失控快速诱发肿瘤产生，而鉴别出RPL39基因也仅仅是研究者攻克组织转化型乳腺癌的第一步。
RPL39基因能够调节诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS)的表达，研究人员发现，携带较高水平RPL39和iNOS的患者的总体生存率往往较低，为此研究人员调查了iNOS抑制剂对于治疗组织转化型乳腺癌的效果，结果发现，L-NMMA化合物能够促进携带小鼠机体的肿瘤发生萎缩。
最后研究者Chang说道，本文研究结果表明，结合标准化化疗或许有望治疗携带人类乳腺肿瘤的小鼠；我们的研究目标就是将组织转化型乳腺癌从一种顽疾变成临床上可控的慢性疾病，目前研究人员正在招募志愿者进行L-NMMA化合物治疗组织转化型乳腺癌的1期临床试验。
十多年来，美国密歇根大学综合癌症中心乳腺病理学项目主任Celina Kleer博士一直在研究一种未得到很少理解的蛋白CCN6如何影响乳腺癌。为了更多地了解它在乳腺癌产生中的作用，Kleer团队设计出一种特殊的模式小鼠，这导致他们获得意想不到的发现。
研究人员剔除小鼠乳腺中的CCN6。这种模式小鼠允许他们研究这种蛋白丢失后带来的特异性影响。当Kleer和她的团队在它们的不同年龄进行检查时，他们发现这会延迟它们的发育，而且它们的乳腺也没有正常地发育。相关研究结果近期发表在Oncogene期刊上，论文标题为“MMTV-cre;Ccn6 knockout mice develop tumors recapitulating human metaplastic breast carcinomas”。
研究人员在他们的这种新的模式小鼠体内研究这些小鼠所患的乳腺瘤，并且鉴定出几个潜在的药物可靶向的基因。针对其中的一些基因（如p38）而言，已经有靶向它们的抗体或抑制剂存在。
研究人员接下来将会在实验室中测试这些潜在的治疗药物与现存的化疗药物的组合使用。他们也将利用这种模式小鼠更好地理解化生性乳腺癌和发现新的在它的产生中发挥作用的基因。
Kleer说，“理解这种疾病可能导致我们开发出更好地攻击它的方法。对化生性乳腺癌病人而言，这种疾病的罕见性并不重要。他们想要---和他们应该得到---更好的治疗方法。”
免疫系统的反常调节和抑制作用往往会诱发癌症的产生，很多治疗性策略旨在重新激活机体的免疫系统来识别癌细胞并且靶向杀灭癌细胞；近日一项刊登在国际杂志Clinical Cancer Research上的研究报告中，来自莫非特癌症研究中心的研究人员通过研究开发出了一种能够靶向作用乳腺癌细胞表面HER2蛋白的树突细胞疫苗，这种新型疫苗能够安全有效地刺激机体免疫反应，有效逆转早期乳腺癌的发生。
HER2蛋白大约会在20%至25%的乳腺癌肿瘤中过度表达，而且该蛋白和乳腺癌的恶性程度以及患者的预后较差直接相关，此前研究人员通过研究表明，免疫细胞并不能够有效识别并且靶向作用表达HER2蛋白的癌细胞，而HER2能够作为癌症进展到恶性侵袭性阶段的一个标志，这就表明，在癌症发生过程中，刺激机体免疫系统识别并且靶向作用HER2的策略或许是一种有效的治疗性策略。
此前研究人员开发了一种疫苗能够帮助机体免疫系统识别乳腺癌细胞表面的HER2蛋白，这种方法主要包括从每位患者机体中采集树突细胞，并利用这些树突细胞来制造个体化疫苗。为了确定这种HER2-树突细胞疫苗的安全性和有效性，研究人员对54名表达HER2的早期乳腺癌女性患者进行临床试验，首先研究人员分离每位患者血液中的树突细胞，并将树突细胞暴露于HER2蛋白的片段中，从而就为树突细胞疫苗的开发做好了充足准备，随后研究者将这种个体化的树突细胞疫苗注射到患者的淋巴结中，每周注射一次连续注射6周。
研究者发现，这种树突细胞疫苗的耐受性较好，而且患者仅会经历较低程度的毒性作用，患者最常见的副作用为疲劳、注射位点反应以及发寒等；这种疫苗能够有效激活绝大多数患者机体的免疫反应，随后研究者在大约80%的评估患者的前哨淋巴结和末梢血中都检测到了一定的免疫反应，更重要的是，这些患者机体中产生的免疫反应都具有一定的相似性，这与患者注射疫苗的程序和剂量并无关联。
研究人员通过确定术后标本能够检测到疾病的患者比例，评估了这种新型树突细胞疫苗的作用效率，疾病不存在被认为是病理学表现完全缓解(Pathological complete response， pCR)，本文中研究者发现，有13名患者达到了pCR的表现，而且相比患早期侵袭性癌症的患者而言，患早期非侵袭性原位导管癌的患者也达到了较高比例的pCR状态，更有意思的是，在达到pCR的患者机体中局部的前哨淋巴结中会产生较高水平的免疫反应。
最后研究者Brian J. Czerniecki表示，本文研究结果表明，这种新型疫苗在原位导管癌的治疗中是有效的，然而后期我们还需要在原位导管癌以及其它癌症中进行进一步的检测，局部区域的前哨淋巴结或许能够充当一种更具有意义的免疫端点。
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谢谢分享一
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乳腺癌治疗方法学习
103
精彩
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小编辛苦了，感谢为我们准备了绝佳的精神晚餐，给点赞了！
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从死亡率的曲线也可以看出，随着新的治疗策略和方法的普及，虽然全球乳腺癌的死亡率逐步下降，但中国乳腺癌死亡率的下降趋势不显著。
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乳腺癌综合治疗，学习了。
66
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