2016年肿瘤干细胞重磅研究进展

肿瘤干细胞是一群具有自我更新、多向分化潜能、具有启动和重建肿瘤组织表型能力的肿瘤细胞。前期研究均表明，肿瘤干细胞参与肿瘤的转移、复发和对化疗和放疗耐受。因此，靶向肿瘤干细胞的治疗策略将有望为癌症的治疗带来希望。科学家们也在肿瘤干细胞的研究中投入了不少精力，试图通过肿瘤干细胞的研究解决肿瘤起源及治疗的问题。一方面，科学家们在不断深入研究肿瘤干细胞的起源及其与肿瘤发生发展治疗预后的关系，另一方面，科学家们也在不断开发针对肿瘤干细胞的药物和治疗方案。

下面小编将为大家盘点2016年肿瘤干细胞领域的重磅研究，希望与大家一起学习探讨！

【1】Cancer Res:发现小分子LF3强效地杀死癌干细胞

doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-1519

近日，来自德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心(Max Delbrück Center for Molecular Medicine)沃尔特-伯彻米尔实验室的Liang Fang和他的同事们发现一种分子能够破坏依赖于WNT信号的癌干细胞存活所必须的生化信号。相关研究结果在线发表在Cancer Research期刊上。

多年来，沃尔特-伯彻米尔实验室致力于揭示一种被称作Wnt信号通路的分子网络，其中Wnt信号途径在健康的胚胎发育中发挥着关键性作用。在正常情形下，当Wnt分子分泌出来，结合到邻近细胞表面上的受体，并在这些细胞内触发一系列生化信号时，Wnt信号通路才被激活。这种化学信号在不同分子间传递，直到它激活一种转录复合物，接着该复合物进入细胞核，开启基因转录。在环境刺激作用下，细胞产生RNA和蛋白来加以应对。在癌症中，通过癌基因和Wnt信号通路下游的肿瘤抑制基因的突变，Wnt信号能够不再依赖于这些刺激，这就导致Wnt信号一直处于激活状态。

在当前的这项研究中，Liang Fang和他的同事们着重研究Wnt信号通路中一种被称作β-连环蛋白(beta-catenin)的组分。在环境信号缺乏时，β-连环蛋白被挡在细胞核外，它与一种蛋白复合体结合在一起，并最终让它降解。外界信号能够让它从这种破坏复合体中释放出来，并迁移到细胞核中。在那里，β-连环蛋白结合到诸如TCF4之类的转录因子，它们一起激活特异性的靶基因。在过去几年，沃尔特-伯彻米尔实验室和其他人已证实癌干细胞需要来自这种通路的持续激活才得以存活和维持。

为了发现一种抑制剂，研究人员利用AlphaScreen和酶联免疫吸附检测(ELISA)技术加以筛选，最终发现一种被称作LF3的化合物强烈地抑制它们之间的结合。这种抑制效应是在试管中发现的。细胞水平实验结果显示LF3在细胞中也同样有效地阻止它们之间的结合。结果还表明，LF3似乎对健康细胞一点影响都没有。

所有这些都是积极的信号，但是还有最后一项实验需要开展。为此，研究人员与德国EPO有限公司合作培育出携带源自人结肠癌干细胞的肿瘤的小鼠。接着他们使用LF3来治疗这些小鼠，结果发现肿瘤生长显著下降，而且肿瘤内似乎不存在癌干细胞，这表明LF3似乎强效地促进这些癌干细胞分化为良性病变组织，与此同时，除Wnt信号通路之外的其他信号通路并未受到干扰。所有这些表明LF3非常有望成为一种先导化合物，为开发出治疗依赖于Wnt信号通路的人肿瘤的方法奠定基础。

【2】Science：肿瘤干细胞可被药物逆转

DOI: 10.1126/science.aad3680

最近由著名肿瘤生物学家Robert A. Weinberg带领的团队在Science杂志上的发表了一项精彩的研究工作。他们尝试去找到能特异杀死这些导致癌症发生或着抑制住这些具有高侵袭性的癌细胞的靶向药物。Weinberg 假设通过靶向药物可以诱导肿瘤干细胞从间质细胞状态向上皮细胞状态的转化（mesenchymal-to-epithelial transition, MET），使得具有高度转移能力的肿瘤干细胞在药物的靶向诱导下，"恢复"成为有极性的上皮特性的细胞。这样，肿瘤干细胞在患者体内丧失了高度侵袭和肿瘤转移的能力。

通过一系列筛选实验，科研人员发现通过霍乱毒素或者佛司可林处理间质细胞后，这些细胞分化成为良性的上皮细胞，从而丧失肿瘤生成的能力。而且在体外实验中，这些处理后的细胞丧失了对常规化疗药物的抗性。

最后，科研人员进一步实验发现，这些药物可以使细胞内的cAMP浓度升高，从而更加强烈地激活了PKA信号。其中一个关键H3K9组蛋白去甲基酶PHF2是PKA的底物，它是cAMP促进MET过程中一个关键分子。通过基因组表观遗传分析PHF2的功能，他们还比较了在PKA激活前与激活后，细胞表观遗传上发生的变化。最后确定了PHF2促进细胞内上皮相关基因的去甲基化，从而解除了这些基因的转录抑制，最后促进了细胞转化成为上皮细胞状态。

【3】Nature：“黑化”的干细胞才是皮肤癌形成的真正元凶

doi:10.1038/nature19069

最近科学家首次发现了基底细胞癌的细胞起源，并揭示了导致这种侵袭性肿瘤生长的系列事件。基底细胞癌是最常见的一种皮肤癌症。来自比利时和英国的科学家们最近在国际学术期刊Nature上发表了一项最新研究进展，他们在小鼠中发现了皮肤干细胞和祖细胞如何应答激活的癌基因。他们的研究证明祖细胞能够形成良性病变，只有干细胞才具有导致致命侵袭性肿瘤形成的能力。

研究人员首先构建了能够在皮肤干细胞和祖细胞中特异性激活癌基因的小鼠模型，并将癌基因产物进行了荧光标记，这样癌基因发生激活的细胞就能够被轻易找到，并且随着细胞增殖的进行，形成的子代细胞也可以被追踪。随后研究人员利用数学模型对荧光标记细胞的数目进行了分析，发现只有突变干细胞形成的克隆能够越过细胞凋亡继续进行分裂和增殖，并发展为基底细胞癌。而祖细胞形成的克隆的生长会受到细胞凋亡的限制，只能形成良性病变。该研究解决了长期以来一直存在争议的一个问题：究竟什么样的细胞类型会导致侵袭性皮肤肿瘤。除此之外还表明靶向参与细胞命运决定的信号途径可能是阻止肿瘤形成的更有效方法，了解这一点将有助于开发新的治疗方法。

【4】Nat Commun：新型WNT抑制剂有望清除癌症干细胞用于结直肠癌治疗

DOI:10.1038/NCOMMS12586

近日，包括日本国家癌症中心在内的多家科研机构联合发表文章，宣布开发出一种叫做NCB-0846的小分子Wnt抑制剂。Wnt信号途径是癌症干细胞发育的一条关键途径，这种抑制剂的出现或为药物难治性结直肠癌病人提供新的治疗选择。

研究人员对一个针对激酶建立的化合物分子库进行筛选，经过优化之后发现了一种叫做NCB-0846的化合物，这种化合物能够有效抑制TNIK的激酶活性。X射线晶体结构分析表明NCB-0846与TNIK结合形成一种不活跃的构象，可能导致Wnt信号的抑制。除此之外研究结果还表明通过口服给药可以抑制人源异种移植结直肠癌小鼠模型的肿瘤生长，这种化合物还能抑制结直肠癌干细胞活性和分子标记物的表达。研究人员表示："我们非常高兴看到NCB-0846能有这样令人兴奋的临床前结果，特别是考虑到到目前为止靶向该途径一直存在巨大困难。我们希望能够尽快进行临床试验。"

【5】Blood：靶向白血病干细胞才是治疗白血病的关键

doi:10.1182/blood-2016-02-695312

-罗切斯特大学医学中心的研究人员最近发表了一项研究成果，他们证明了为何白血病如此难以治疗，并且提示目前的药物开发方法应当进行调整靶向更多基因或信号通路。相关研究结果发表在国际学术期刊Blood上。这项研究首次在一个较长的时间段内检测了白血病干细胞如何变化，并首次在对应不同时间节点的样品中同时分析了一些已知的生物标记物。

这些新发表的数据来自25名病人，数据表明在诊断和复发时期白血病干细胞池增加了9到90倍。干细胞池的扩张可能导致疾病抵抗治疗，因此科学家更加理解了为何这种疾病复发之后病人几乎无法继续生存。  这项研究表明未来应该寻找与干细胞扩张有关的信号通路，达到减少白血病干细胞数目治疗这种疾病的目的。

【6】Nature：重磅！单细胞分析阐明癌症干细胞在脑癌中的关键角色

doi:10.1038/nature20123

近日，来自麻省总医院、博德研究所及哈佛大学的研究人员通过联合研究，在单细胞水平上对脑瘤基因组进行了分析，他们发现，癌症干细胞或许能够诱发少突神经胶质瘤的发生，少突神经胶质瘤是一种缓慢发展但却非常难以治愈的脑癌，相关研究刊登于Nature杂志上，同时研究者还首次在人类脑瘤样本中鉴别出了癌症干细胞及其分化的后代细胞。

研究者Mario Suva博士指出，我们的研究工作再次证实了癌症干细胞是脑瘤发生发展的主要来源，同时这些癌症干细胞或许还能够作为潜在的靶点来助力未来新型疗法的开发。如今研究者们越来越清楚癌症干细胞在多种类型肿瘤的进展及疗法耐受性中所扮演的重要角色，比如很多血液系统肿瘤（白血病等）；同时还有研究阐明了癌症干细胞在胶质母细胞瘤中的角色，但这些研究都是诱导人类肿瘤在小鼠机体中生长，而且研究者还质疑这种状况同人类机体癌症的相关性到底怎么样。

为了更加精确地反映驱动少突神经胶质瘤发生的机制，研究者们利用RNA测序技术，直接在单细胞水平上对6份早期人类肿瘤样本的基因表达进行了研究。文章中，研究者对4000多名个体机体的肿瘤细胞进行了分析，他们发现这些癌细胞主要能够分为三种发育类型，其中一种类似于神经干细胞，另外两种细胞类型由一些基因驱动了不同的分化路径；随后研究者观察到，每位患者机体中仅有一组癌症干细胞能够表现出增殖的迹象，而其它的癌症干细胞则没有这种表现，更重要的是，研究者在不同的肿瘤细胞基因克隆中发现了这三种不同的发育类型。

【7】Nature：治疗实体瘤有了明确靶标，肿瘤干细胞确实存在

Nature上2016年11月2日在线刊登的一篇文章从单细胞水平分析脑瘤基因组的研究文章显示癌症干细胞促进少突胶质细胞瘤的生长。这是一种生长缓慢但无法治愈的脑瘤。麻省总院和MIT的Broad研究所以及哈佛的研究人员合作，首次在人脑肿瘤样本中鉴定出肿瘤干细胞和其分化的子代。  通讯作者，麻省总院病理科的Mario Suvà大夫说：“我们的工作有力地支持了肿瘤干细胞是肿瘤增长的主要来源，因此，应考虑将其作为治疗的靶点。”

他们尽最大努力在脑肿瘤中，对超过4000个肿瘤细胞进行了分析，找到了癌细胞中的三种发育的类型：一种类似于神经干细胞，另外两种由两组基因为特征标志着分化的不同途径。大多数癌症细胞按照这两个特定的胶质细胞程序分化，而有一个罕见的细胞亚群是未分化的并和神经干细胞的表达程序相关。细胞增殖的表达标记高度富集在这罕见的亚群中，这和肿瘤干细胞主要负责少突胶质细胞瘤在人体中生长的模型是一致的。

拷贝数变异分析（CNV）表明不同的CNV亚克隆显示肿瘤内细胞结构相似，这提示了少突胶质细胞瘤的结构主要是由发育途径所决定的。单细胞分析在单细胞分辨率提供了洞察少突胶质细胞的细胞结构并支持癌症干细胞模型，对疾病的管理有重大影响。

Suvà大夫说：“这项研究发现了肿瘤内不同的细胞分干细胞和分化的肿瘤细胞两大类别，表现出同样的发育模式。这是支持肿瘤干细胞模型的关键。试图了解尽可能多的肿瘤组织的遗传与非遗传决定因素让我们可以了解肿瘤的扩散，是设计新疗法的关键。我们的工作表明，针对一个特定的干细胞表型，例如免疫疗法，可能对少突胶质细胞瘤的患者有益。”

【8】Cell：基因WNT5A调节胶质瘤干细胞分化为内皮细胞样细胞

doi:10.1016/j.cell.2016.10.039

多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme）仍然是最为常见的高度致命性的脑癌，而且因它的复发能力而闻名于世。在一项新的研究中，来自美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员鉴定出一种允许癌细胞在大脑中侵袭性地扩散和生长的过程。相关研究结果发表在2016年11月17日那期Cell期刊上。

论文共同第一作者Baoli Hu博士和他的同事们开发出一种胶质母细胞瘤模型来确定胶质瘤干细胞的位置，其中胶质瘤干细胞像所有的干细胞那样能够变成其他的癌细胞。他们进一步发现基因WNT5A当被激活时允许胶质瘤干细胞发生转变，从而导致浸润性肿瘤生长。临床证据揭示出相对于原发性肿瘤，WNT5A在这些卫星病灶和复发的肿瘤中具有更高的表达水平，而且GdEC也具有更高的数量，这就证实WNT5A介导的胶质瘤干细胞分化和胶质瘤细胞在整个大脑中扩散存在关联，从而导致这种癌症非常致命。