他汀调脂，无可替代的一线用药

　　本期辩题：“从临床效应看，他汀是否是唯一可改善血脂异常与心血管高危患者远期预后的药物，贝特和烟酸类药物是否拥有一席之地？”

　　血脂异常是一个复杂的概念，包括总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、甘油三酯（TG）升高以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低等表现。大量流行病学研究数据证实，LDL-C升高与动脉粥样硬化性心血管疾病间存在密切关系，数十项大型随机临床试验充分肯定了应用他汀类药物降低LDL-C带来的显著心血管获益。然而，LDL-C是否是血脂异常中唯一的药物干预靶点？他汀是否是唯一一类可改善血脂异常与心血管高危患者远期预后的药物？以降低TG和（或）升高HDL-C为主要目标的贝特类药物和烟酸类药物等在心血管疾病防治中是否拥有一席之地？这都是近年来备受关注且充满争议的话题。

　　正方

　　“他汀在冠心病一级及二级预防中的作用无可替代，贝特、烟酸类药物对心血管终点事件的防治尚缺乏有力的循证证据。”——叶平教授

　　缺血性心血管病是威胁人类健康的杀手，而血脂异常是其发生、发展的主要原因。大量临床研究充分肯定了降脂治疗在冠心病防治中的益处。他汀类药物作为目前降低LDL-C疗效最强的药物，能有效预防心血管事件的发生，是目前循证医学证据最多的调脂药物，在冠心病的基础治疗中具有十分重要的地位。

　　他汀降脂： 唯一推荐用于冠心病一二级预防的最有效治疗措施

　　已有大量的循证医学研究证实了他汀在心血管事件预防中的有效性。

　　近期，一项大型的荟萃分析纳入涉及17万名受试者的76项随机对照研究，对他汀与安慰剂常规治疗的疗效进行对比。结果表明，他汀治疗使全因死亡显著减少10%、心血管死亡减少20%、非致死性心肌梗死减少26%、再血管化减少24%（P＜0.001）。

　　他汀在一级预防中的有效性以及其潜在的延缓动脉粥样硬化性疾病进展的证据，为尽可能早地启动降脂治疗提供了有力的证据。

　　他汀药物治疗的受益人群涵盖范围较广，不仅包括有确诊为缺血性心血管病的人群，还包括有女性、老年人群、2型糖尿病患者以及无血脂异常的高危患者。

　　多效性使他汀临床应用前景广阔

　　基础研究以及临床研究均表明，他汀治疗的获益远大于降脂作用本身，并且获益早于血脂达标的时间，这提示他汀具有独立于降脂作用之外的其他作用，称为多效性。

　　已有研究证实，他汀还具有改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化应激、抗血小板聚集、稳定粥样硬化斑块、抑制平滑肌细胞增殖及迁移等作用，可以在改善冠心病、缺血性脑卒中、糖尿病血管病变、心律失常、阿尔茨海默病、高血压等心血管疾病中发挥作用。他汀的多效性使得其在冠心病以外的其他领域也得到了探索性应用。

　　尽管存在“剩留风险”， 他汀防治心血管风险地位无可替代

　　目前的动脉粥样硬化临床标准防治策略能够有效降低LDL-C，但是仍然有近1/3的心血管患者存在发生剩留大血管事件（如心肌梗死、脑卒中）和微血管并发症（视网膜病变、肾脏病变、神经病变）的风险。

　　致动脉粥样硬化性血脂异常包括血浆TG水平升高、小而密低密度脂蛋白（sLDL）升高、HDL-C降低，是导致血管剩留风险的重要因素。但遗憾的是，目前针对TG-HDL轴治疗的临床依据不多，而且大多来源于他汀研究的亚组分析结果。例如，斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（4S研究）亚组分析表明，高TG和低HDL-C患者接受辛伐他汀治疗亦可获益。更加令人关注的是，心脏保护研究（HPS）亚组分析也表明，无论基线TG和HDL-C水平如何，患者均能自辛伐他汀治疗中获益。

　　近年来，有学者提出全面综合调脂的概念，随着贝特类、烟酸等针对TG-HDL轴调脂药物研究的深入，这些药物在临床中的应用也不断增多，然而由于缺乏一致且强有力的循证医学证据，目前多个指南仍然将降低LDL-C作为防治心血管事件的首要目标，而低HDL-C和高TG是与预后相关的次要目标。因此，如果患者存在有TG-HDL轴血脂异常，在尝试生活方式改变之后，如果其心血管风险依旧很高，他汀治疗仍是心血管风险防治的基石。大量研究还表明，这些患者即使LDL-C正常或偏低，仍能够自他汀治疗中获益。

　　联合调脂：他汀仍为基础

　　在混合型血脂异常、致动脉粥样硬化性血脂异常、高危人群联合调脂治疗中，他汀仍是治疗基础。

　　糖尿病及代谢综合征患者的血脂代谢异常特征为常合并低HDL-C和高TG。联合调脂治疗是近年来在循证医学证据支持下的多重危险因素综合干预策略。然而，有限的研究并不能证实贝特、烟酸等针对TG-HDL轴的调脂药物对心血管死亡率、非心血管死亡率和总死亡率等硬终点的益处。尽管如此，在特定的人群中，如TG水平明显升高、合并混合型血脂异常和（或）糖耐量受损者，贝特类药物仍能带来临床获益。多项析因分析显示，贝特类药物可显著减少代谢综合征患者临床事件的发生。关于烟酸的临床研究纳入病例相对较少，荟萃分析结果也提示了烟酸在改善心脏代谢性疾病中的有效性。

　　近年来，关于联合调脂药物的研究逐渐增多，也反映了联合调脂药物治疗预防高危人群心血管事件的趋势。然而何种联合调脂方案更优？联合治疗对临床硬终点的益处如何？耐受性和安全性怎样？目前尚缺乏充分的循证证据。因此，多个指南仍将降低LDL-C的他汀类治疗作为混合型血脂异常首选的基础用药。2007年《中国成人血脂异常防治指南》指出，对高危患者，或是积极降脂并使LDL-C已达标但非HDL-C仍高者，在他汀基础上加用贝特类，尤其是对于TG明显升高或HDL-C明显降低的高危患者宜给予贝特类药物。2008年英国国家健康与临床优化研究所（NICE）在指南中指出，尽管使用他汀治疗，如果心血管风险高（如2型糖尿病患者）、TG在200～400 mg/dl，则考虑贝特类药物联合他汀治疗。2008年美国糖尿病学会（ADA）推荐，首选他汀治疗混合型血脂异常，其次可考虑他汀与贝特联合。

　　综上所述，他汀问世已二十余载，其在冠心病一级预防及二级预防中的作用无可替代，强化降低LDL-C是预防心血管事件和心血管死亡的基础。贝特、烟酸等针对TG-HDL轴的调脂药物，对心血管终点事件的防治尚缺乏有力循证证据。对混合型血脂异常、致动脉粥样硬化性血脂异常及TG-HDL轴持续异常的高危人群，联合调脂的基础是他汀，加用第二种调脂药全面纠正血脂异常的安全性和有效性仍需大型临床研究进一步验证。