盘点：近期白血病重要研究进展一览

根据近日发表于美国血液学会官方杂志Blood上的文章表示，一种实验室靶向疗法对复发性或难治的血液癌症—急性髓系白血病（AML）提供了全新的治疗方法。多达15%的AML患者IDH2基因突变，从而防止白细胞从中性粒细胞中成熟，相反，这些白细胞成为白血病细胞。AML的标准疗法是靶向所有白细胞，而此次实验疗法enasidenib却抑制突变IDH2基因，不会扼杀白血细胞，而是让不成熟的白细胞自然成熟，这种疗法的目的是把它们变成正常健康的细胞，而不是把它们大规模进行屠杀。

参加此次试验的参与者共计239人，其中74%的参与者已经是复发性白血病，根本就找不到有效的治疗方法，在参与实验的过程中，其中71人对enasidenib有反应，34人达到完全缓解。根据实验数据的统计，取得部分反应的患者病情平均缓解14.4个月，而取得完全缓解的患者病情得以控制达到19.7个月。（文章详见——Blood：新药enasidenib有效治疗致命白血病）

除此之外，近期还有多个关于白血病的重要研究进展，梅斯小编对其进行了整理，与大家一同分享。

【1】 Nature：白血病的代谢漏洞，修补漏洞可提高白血病生存率

美国乔治亚大学和京东大学的研究人员，一起发现了两种最常见的髓系白血病的新药靶点和逆转疾病侵袭性的方法。通过阻断BCAT1蛋白，研究人员阻止了小鼠和人类白血病患者血液样本中的癌细胞的生长。

通过阻断bcat-1基因，能促进急变细胞分化，从而侵袭表征下调，生长速度变缓，表现出类似可治疗的慢性期白血病细胞的特征。更重要的是，白血病细胞的bcat-1表达水平高，普通正常血细胞的bcat-1表达水平低。这种差异代表着bcat-1可作为白血病的预后指标，并且说明了正常血细胞不容易受到BCAT1抑制剂的影响，代表着bcat-1可作为一种理想的白血病治疗靶点。

此外，研究结果表明相比慢性粒细胞白血病（CML）的急变期癌细胞而言，BCAT1通路的激活在急性髓系白血病（AML）细胞中更加普遍。BCAT1水平高的AML患者的生存率更低，阻断BCAT1后，来自AML患者的白血病细胞的治疗预后评估结果更好。（文章详见——Nature：白血病的代谢漏洞，修补漏洞可提高白血病生存率）



【2】 Clin Cancer Res：武汉大学在白血病靶向治疗取得新进展

近期，医学研究院卿国良教授和刘胡丹教授课题组在肿瘤学国际主流期刊Clinical Cancer Research在线发表白血病研究新进展，报道了急性T淋巴细胞白血病的分子病理新机制并提示了靶向治疗的突破口。

通过前期高通量筛选，卿国良和刘胡丹教授课题组发现热休克蛋白Hsp90通过专一结合Notch1维持其蛋白稳态。抑制Hsp90的活性，显着加速E3泛素连接酶STUB1介导的Notch1蛋白降解，诱发T-ALL细胞大量死亡，并在多种小鼠白血病模型中表现出强大的抗癌功效。目前已有多个Hsp90抑制剂进入临床III期试验，结果显示这些抑制剂毒副作用可控。因此，该研究成果不仅为急性T淋巴细胞白血病的靶向治疗提供了潜在候选新药，也为其它依赖Notch通路的恶性肿瘤提示了分子靶向治疗的新策略。（文章详见——Clin Cancer Res：武汉大学在白血病靶向治疗取得新进展）

【3】 Nat Immunol：突破！白血病治疗新方法

高度预测白血病的蛋白质特征的发现可能带来儿童期癌症的新型治疗方法，根据新研究显示，某些蛋白质之间的竞争造成了导致白血病的一些机体失衡状况。Nature Immunology杂志上的新研究显示，称为STAT5的蛋白质的活化造成导致急性淋巴细胞性白血病（ALL）的其他蛋白质之间的竞争。

来自明尼苏达大学实验室医学和病理学系的Michael Farrar领导了一个由10名研究人员组成的团队，他们采用了创新的方法，将独特的小鼠模型和患者样本结合高通量DNA测序、表观遗传学和蛋白质组学分析。结果是不平衡蛋白比例高（STAT5？IKAROS或NF-kB）的患者预后差。

Frietze的研究重点是如何克服IKAROS突变，通过解释“肿瘤测序目前正用于分层患者和提供新的治疗靶点”，将观察结果放在观点中，但是我们能够使用这种测序信息的方式仍然有限，这项研究提供了一种新的分层患者风险的方法，识别那些处于较高风险或复发状态的患者，因此可能需要更激烈的治疗方法来治愈该疾病。（文章详见——Nat Immunol：突破！白血病治疗新方法）

【4】 Leukemia：白血病—表观遗传病变是患病的“罪魁祸首”

来自 Bellvitge 生物医学研究所（IDIBELL）的 Manel Esteller 博士领导的表观遗传学和癌症生物学计划（PEBC）的研究人员已经发现表观遗传损伤如何导致 T 细胞急性淋巴细胞白血病。该文章发表在血液学领域的领导者“白血病”杂志上，将病变与能够使这种免疫系统细胞恶性化的强大癌基因的活化相关联。

巴塞罗那大学 ICREA 研究员和遗传学教授 Esteller 博士解释说：“我们已经发现，在 60%的急性 T 型白血病中，T 淋巴细胞在称为 NUDT16 的基因中的活性丧失，其正常功能是降解其他潜在的危险基因，在这些 T 淋巴细胞中缺乏 NUDT16 监测允许认可的癌症基因，称为 C -MYC，并将这些健康细胞转化为癌细胞”。（文章详见——Leukemia：白血病—表观遗传病变是患病的“罪魁祸首”）



【5】 Nat Med：靶向两分子或有助于彻底治愈白血病

科学家在癌细胞内发现两个信号蛋白能够让癌细胞抵抗化疗，研究表明阻断这两种蛋白能够增强化疗对人类白血病小鼠模型的治疗效果。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Medicine上。

辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员发现在治疗中阻断c-Fos和Dusp1这两个蛋白能够治愈一些受激酶驱动且抵抗治疗的白血病和实体瘤。这些癌症包括FLT3驱动的急性髓系白血病（AML），EGFR和PDGFR驱动的肺癌，HER2驱动的乳腺癌以及BCR-ABL驱动的慢性髓系白血病（CML）。

研究人员通过对小鼠白血病细胞和病人提供的人类CML细胞进行表达分析发现了c-Fos和Dusp1。分析结果表明在BCR-ABL阳性且对化疗抵抗的人类CML细胞中c-FOS和DUSP1的表达水平非常高。（文章详见——Nat Med：靶向两分子或有助于彻底治愈白血病）

【6】NEJM: 格列卫对于慢性粒细胞白血病十年长期疗效及副作用的报导

伊马替尼（Imatinib），商品名：格列卫，是一种特异性的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性粒细胞白血病。已知的使用伊马替尼的副作用包括：水肿、消化道流血，抑制骨髓细胞，肝脏及心脏问题。 在这一期的NEJM杂志中，作者Andreas Hochhaus医生及其同事报导了他们对于使用伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的一项长达10年的跟踪报导。

在参加这项研究的病人中，半数的病人的跟踪时间都超过十年以上。研究人员随机性的选择慢性粒细胞白血病病人给予伊马替尼作为治疗药物。在这十年期间，有48.3%的接受伊马替尼治疗的病人完成了这项十年的跟踪调查。而在这些病人在中，总体有83.3%的存活率。研究人员并有发现高发且一致的由于伊马替尼所产生的副作用。少有的一些副作用也大多数只是在用药的第一年间发生。

这项对于伊马替尼长达十年的研究证明其治疗慢性粒细胞白血病的可靠疗效，同时证明长期使用伊马替尼并没有与任何不可接受的毒素积累和由此产生的副作用有任何的联系。（文章详见——NEJM: 格列卫（Imatinib）对于慢性粒细胞白血病（CML）十年长期疗效及副作用的报导）