冠心病的二级预防，阿司匹林和氯吡格雷/替格瑞洛谁是“优等生”？

阿司匹林是冠心病（CAD）患者长期预防心血管事件一级推荐的抗血小板药物。关于阿司匹林与其他抗血小板药物的比较，目前尚无一致的证据。近期，发表在JACC杂志上的一项荟萃分析显示，P2Y12抑制剂可能比阿司匹林更适合CAD患者长期二级预防。

在这项荟萃分析中，研究人员共纳入7项随机试验，包含24325例CAD患者，患者平均年龄64岁，女性占22%。其中，12178名患者被分配接受P2Y12抑制剂单药治疗（7545名患者接受氯吡格雷治疗，4633名患者接受替格瑞洛治疗），12147名患者接受阿司匹林治疗。主要结局是心血管死亡、心肌梗死和中风的复合结果。预设的主要次要结局是大出血和不良临床事件。

结果显示，与阿司匹林相比，P2Y12 抑制剂单药治疗 2 年的主要结局风险较低（HR：0.88；95% CI：0.79-0.97；P = 0.012），主要原因是心肌梗死发生率较低（HR：0.77；95% CI：0.66-0.90；P < 0.001）。同时，P2Y12抑制剂和阿司匹林的大出血风险、脑卒中或心血管死亡风险均无差异，但P2Y12抑制剂不良临床事件较低，包括胃肠道出血、明确支架血栓形成和出血性脑卒中风险。不同亚组患者的治疗效果一致，包括阿司匹林与氯吡格雷或替格瑞洛的比较。

研究者表示，“该荟萃分析是一项具有潜在重要临床意义的研究，鉴于P2Y12 抑制剂卓越的疗效和相似的安全性，P2Y12 抑制剂单药治疗可能比阿司匹林单药治疗更适合已确诊 CAD 患者的长期二级预防。该研究数据挑战阿司匹林在二级预防中的核心地位，并支持CAD患者单用P2Y12抑制剂作为长期抗血小板策略。”

冠心病预防包括一级预防和二级预防。在药物治疗方面，抗血小板治疗是冠心病心血管事件预防的重要内容。而阿司匹林和P2Y12 抑制剂是抗血小板家族的重要药物，阿司匹林是一款百年老药，而P2Y12 抑制剂相对年轻。那么在冠心病的预防中，孰优孰劣呢？

P2Y12受体参与完成ADP诱导的血小板聚集过程，这个过程由P2Y12受体激活开始，血小板激活、分泌、聚集，最终形成稳定的血栓。在该过程中， P2Y12受体主要参与ADP释放导致的瀑布效应，在 1 期凝血中发挥着重要作用。目前，P2Y12抑制剂主要包括噻吩吡啶（氯吡格雷）和非噻吩吡啶类（替格瑞洛），其中替格瑞洛属于新型可逆性P2Y12受体拮抗剂。

长期以来，阿司匹林可用于冠心病的一级预防和二级预防，对于稳定性冠心病患者长期使用，除非有不能耐受阿司匹林的患者可进行替代治疗。而氯吡格雷主要用于近期心肌梗死患者、与阿司匹林联合用于 ACS 患者（包括支架植入后），用来预防动脉粥样硬化血栓形成事件，同时可用于对阿司匹林禁忌患者。可用于对阿司匹林不耐受患者的替代治疗。

此外，与氯吡格雷相比，替格瑞洛特点为起效快、抗血小板作用强且可逆。既往 1～3 年前心肌梗死病史且合并至少一项以上缺血高危因素（＞ 65 岁、糖尿病、二次心肌梗死、冠状动脉多支病变、肾功能不全（肌酐清除率＜ 60 ml/min））的患者，可考虑采用阿司匹林联合替格瑞洛（60 mg，每日 2 次）12～30 个月的长期治疗，治疗期间严密监测出血。既往有脑出血病史的患者禁用，对于氯吡格雷与替格瑞洛之间的转换与替代治疗，需在心血管医师指导下进行。

图：急性期口服 P2Y12 受体拮抗剂间的转换流程

图：慢性期口服 P2Y12 受体拮抗剂间的转换流程

根据《冠心病合理用药指南（第 2 版）》推荐，对于 CSA 患者，长期、低剂量服用阿司匹林可降低心肌梗死、脑卒中或心血管性死亡的发生风险。有禁忌证患者除外，建议每天服用低剂量阿司匹林（75 ～ 150 mg，常用每日 100 mg）。不能耐受阿司匹林的患者可改用氯吡格雷。同时建议，实施介入性血运重建术后的 CSA患者应终身服用阿司匹林（每日 75 ～ 150 mg，常用每日 100 mg）。依据 2017 ESC 的 DAPT 指南推荐，置入 BMS 的患者应至少坚持服用不少于 1 个月的DAPT（阿司匹林＋氯吡格雷或替格瑞洛），置入DES 的患者应将 DAPT 疗程延长至 12 个月。

此外，《稳定性冠心病诊断与治疗指南2018》对稳定性冠心病患者的抗血小板治疗，推荐“所有的稳定性冠心病患者每天服用小剂量阿司匹林（I/A推荐），若不能耐受阿司匹林，建议每日服用氯吡格雷（I/B推荐）。

除了以上常用的抗血小板药物，还有一些其他药物，比如磷酸二酯酶抑制剂、血栓烷合成酶抑制剂、血小板腺苷环化酶刺激剂以及5-HT受体抑制剂等。另外，医药工作者积极寻找新的药物靶点，一系列抗血小板药物正在开展临床试验，有望为血栓疾病患者提供更佳的治疗方案。总之，抗血小板药物作为抗栓治疗的重要支柱。在抗栓治疗过程中，需要掌握各种抗血小板药物的作用机制，进而能合理用药。

参考资料

１，Gragnano F, Cao D, Pirondini L, Franzone A, Kim HS, von Scheidt M, Pettersen AR, Zhao Q, Woodward M, Chiarito M, McFadden EP, Park KW, Kastrati A, Seljeflot I, Zhu Y, Windecker S, Kang J, Schunkert H, Arnesen H, Bhatt DL, Steg PG, Calabrò P, Pocock S, Mehran R, Valgimigli M; PANTHER Collaboration. P2Y12 Inhibitor or Aspirin Monotherapy for Secondary Prevention of Coronary Events. J Am Coll Cardiol. 2023 Jul 11;82(2):89-105. doi: 10.1016/j.jacc.2023.04.051. PMID: 37407118.

２，国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会.冠心病合理用药指南(第2版)[J].中国医学前沿杂志：电子版, 2018, 10(6):130.DOI:10.12037/YXQY.2018.06-01.