盘点：肠道菌群到底有什么魔力，竟如此受科研学者的追捧
2016-09-18 MedSci MedSci原创
肠道微生物，也就是我们通常所说的“肠道菌群”，其在机体中的数量超过人体自身细胞的10倍以上，肠道菌群对营养物质代谢、人体自身发育、免疫及疾病的发生等都非常重要。近年来，肠道菌群已成为科研界最为为火爆的研究领域之一，随着研究深入，很多科学家们都发现肠道微生物和多种疾病的发病直接相关。如今肠道菌群和肿瘤免疫疗法、CRISPR基因编辑技术，已然比肩成为生命科学研究的最热点。那么肠道菌群到底有什么魔力
肠道微生物，也就是我们通常所说的“肠道菌群”，其在机体中的数量超过人体自身细胞的10倍以上，肠道菌群对营养物质代谢、人体自身发育、免疫及疾病的发生等都非常重要。
近年来，肠道菌群已成为科研界最为为火爆的研究领域之一，随着研究深入，很多科学家们都发现肠道微生物和多种疾病的发病直接相关。如今肠道菌群和肿瘤免疫疗法、CRISPR基因编辑技术，已然比肩成为生命科学研究的最热点。那么肠道菌群到底有什么魔力，能够成为科学家们竞相追逐研究的热点呢？梅斯医学小编为您盘点。
【1】Gut：肠道菌群或成为肝脏疾病更好的诊断工具
自VIB，UZ Leuven 和 KU Leuven的研究者首次描述了肠道菌群的改变与原发性有何具体关联。相关内容发表在《Gut》上。
原发性硬化性胆管炎，也被称为PSC，是未找到有效治疗方法的肝脏疾病。肝移植是唯一被证明可长期治疗PSC的方法，虽然最终只有一小部分PSC个体需要。PSC患者绝大多数也有炎症性肠病（克罗恩病或溃疡性结肠炎），可能表明肠道在PSC的起因中起作用。
这些新的见解是Jeroen Raes教授研究组（VIB/KU Leuven）和Severine Vermeire教授研究组（KU Leuven/UZ Leuven）之间长期合作的结果。结合其在肠道菌群宏基因组学（Jeroen Raes实验室）的专业知识和胃肠病学方面的临床知识（Severine Vermeire实验室），他们为阐明肠道菌群对胃肠疾病发展的作用建立了一个成功的联盟。（文章详见--Gut：肠道菌群或成为肝脏疾病更好的诊断工具）
【2】Nature：揭示肠道菌群变化导致肥胖机制
上万亿个微生物栖息在我们的肠道中。肥胖与我们肠道细菌变化相关联，但是其中的机制是不清楚的。在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院和丹麦哥本哈根大学的研究人员鉴定出肠道菌群变化如何导致肥胖。相关研究结果于2016年6月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Acetate mediates a microbiome–brain–β-cell axis to promote metabolic syndrome”。
研究人员寻求在肠道菌群变化与胰岛素分泌增加之间建立因果关系。在将一组啮齿类动物的粪便物转移到另一组啮齿类动物体内后，他们观察到类似的肠道菌群、乙酸水平和胰岛素变化。
Shulman说，“归纳在一起，这些实验证实了饮食变化导致的肠道菌群变化与增加的乙酸产生存在因果关系。”他解释道，这种增加的乙酸接着导致食物摄入增加，从而引发一种正反馈循环而促进肥胖和胰岛素耐受性产生。
研究人员指出这种正反馈循环可能通过促进动物在食物短缺期间偶然发现高热量食物时变得肥胖而在进化中发挥着重要作用。（文章详见--Nature：揭示肠道菌群变化导致肥胖机制）
【3】母乳喂养可促进婴儿肠道菌群的生长发育
来自加州大学戴维斯分校的研究人员揭示了母乳如何有益于肠道菌群的生长发育。母乳喂养时，婴儿的胃肠道会富集大量特殊的保护性的微生物。
研究人员在既往研究中已经发现这种营养物质的来源是存在于牛奶中的糖蛋白。这些糖蛋白包含蛋白质以及含有多糖的低聚糖分子。
乳制品科学的Shield讲席教授，David A. Mills博士及其同事同样也发现了一种与婴儿相关的特殊的细菌亚种，被称为婴儿型长双歧杆菌亚种（B. infantis），可产生一种特殊的酶——内切β-N-乙酰葡糖胺糖苷酶(EndoBI-1)。这种酶是由Mills教授团队发现的，它可将牛奶中的糖蛋白切割分离出低聚糖。
该研究中，研究人员假设这些低聚糖是B. infantis的营养来源。研究结果显示这种酶不仅可以分解母乳中的糖蛋白分离出低聚糖，在牛奶中也可发挥此作用。他们发现，低聚糖是B. infantis生长所需的底物，但是同时他们也发现这些低聚糖并不能为成人型双歧杆菌提供营养。（文章详见--母乳喂养可促进婴儿肠道菌群的生长发育）
【4】Lancet：婴儿的肠道菌群可预测坏死性小肠结肠炎的发生
肠道细菌可能会诱发或阻止早产儿发生坏死性小肠结肠炎，一种严重的疾病导致早产。在这项观察前瞻性研究中，研究人员的目的是评估患有坏死性小肠结肠炎（病例）和那些没有患病（对照组）的婴儿的肠道中的一种或多种细菌类群是否不同。
研究人员在第一队列中122名婴儿中研究了2492例粪便样本，其中28名患有坏死性小肠结肠炎；94名婴儿用作对照。病例粪便中的微生物群落结构与对照粪便中的微生物群落结构有显著差异。这些差异只在婴儿年龄的第一个月以后出现。在混合模型中，时间与坏死性小肠结肠炎相互作用与γ-变形菌纲呈正相关（p=0.0010），与严格厌氧菌负相关，特别是Negativicutes（P=0.0019）。研究人员在第二队列的44名婴儿中研究了1094例粪便标本。18名婴儿患坏死性小肠结肠炎（病例），对照组发生26例。整合所有队列组合的数据后（166名婴儿，3586例粪便，坏死性小肠结肠炎46例），患坏死性小肠结肠炎的婴儿与对照组相比，γ-变形菌纲的比例增加（P=0.0011），Negativicutes（P=0.0013）和联合梭状芽胞杆菌的比例较低（p=0.0051）。这些联系在第一队列中和所有队列中小于27周妊娠出生的婴儿最强。
在极低出生体重儿中，γ-变形菌（即革兰氏阴性厌氧杆菌）的相对丰度和严格厌氧菌的相对缺乏（特别是Negativicutes）在坏死性小肠结肠炎发生之前就出现。这些数据提供了防止坏死性小肠结肠炎的候选目标，即是那些小于27周妊娠出生的婴儿。（文章详见--Lancet：婴儿的肠道菌群可预测坏死性小肠结肠炎的发生）
【5】Gut：口服VS. 静脉注射铁补充治疗可明显改变IBD患者的肠道菌群及代谢
铁缺乏症是IBD患者的一个常见并发症，口服补充铁可恶化IBD患者的症状。我们进行了此项非盲临床试验以对比口服（PO）和静脉注射（IV）铁补充疗法（IRT）的效果。
研究共纳入了31名克罗恩病（CD）患者，22名UC患者，以及19名铁缺乏对照患者。随机分组，所有参与者接受硫酸铁（PO）或蔗糖铁（IV）治疗3个月。干预治疗前后评估所有参与者的临床参数，粪便中微生物群落以及代谢状况。
PO和IV治疗都可改善铁缺乏的症状，但是IV组患者存在较高的铁蛋白水平。铁补充治疗方式并不影响疾病活动性的变化。IBD患者的粪便样本存在明显地个体差异，微生物的种系丰富度及Clostridiales的比例减小。代谢产物分析的结果同样显示UC和CD与对照贫血患者不同。约一半的参与者在经IRT后微生物的种类发生了明显的改变，但是CD患者似乎最易发生改变。尽管由于IRT治疗，个体微生物种系发生了特异性的改变，但是PO治疗可降低Faecalibacterium prausnitzii， Ruminococcus bromii， Dorea sp. 以及Collinsella aerofaciens的丰富度。在代谢物水平，清晰的IV特异性和PO特异性指纹非常明显，其变化影响了胆固醇来源的宿主基质。
总而言之，IBD患者其肠道菌群的种类及组成的改变与铁治疗有关。尽管口服与静脉注射铁补充治疗的临床结果相似，但是两种治疗方法对微生物种系以及粪便代谢物的影响不同。（文章详见--Gut：口服VS. 静脉注射铁补充治疗可明显改变IBD患者的肠道菌群及代谢）
【6】Cell：对抗心脏病，从调节肠道菌群开始
《细胞》（CELL）杂志就发表了一项由克利夫兰医学中心开展的研究，首次采用干扰肠道菌代谢活性的药物，提出通过调节肠道菌群来治疗心脏病的新策略。
Hazen和论文的第一作者Zeneng Wang筛选出了能够抑制三甲胺产生的化合物3,3-二甲基丁醇DMB(3,3-dimethyl-1-butanol)。一些冷压特级初榨橄榄油、香醋和葡萄籽油天然就富含DMB。研究人员建立了小鼠动脉硬化模型，并为其提供富含胆碱的饮食。研究显示，DMB治疗能够显著降低小鼠的TMAO水平，抑制动脉斑块形成，并且没有毒副作用。
进一步研究表明，DMB确实能够通过抑制三甲胺的形成来起作用。而且DMB不杀死肠道细菌，只是降低与高水平三甲胺、TMAO和动脉硬化有关的特定细菌在肠道菌中所占的比例。“这种药物不杀死细菌但又能阻断通路，效果非常好，”Hazen说。“与抗生素相比，非致死性药物面临的选择压力更小，不那么容易引发抗性。”
地中海式饮食以鱼类、豆类、蔬菜、水果、坚果、橄榄油为主，搭配适量红酒。这种饮食搭配近年来特别受人青睐，被认为能预防心血管疾病。克利夫兰医学中心这一研究发现，地中海式饮食通过改变肠道菌的活性来发挥健康效应。通过膳食补充一种在红酒和橄榄油中含量丰富的DMB，可防止小鼠肠道菌将不健康食品转化为堵塞动脉的代谢副产品。（文章详见--Cell：对抗心脏病，从调节肠道菌群开始）
【7】Hepatology：肠道菌群失调可预测NAFLD的严重度
法国昂热大学医院胃肠肝病科Boursier等近日完成的一项研究表明，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的严重度与肠道菌群失调以及肠道菌群的代谢功能变化有关，拟杆菌属与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)独立相关，瘤胃球菌属与显著性肝纤维化独立相关。
该项研究总共纳入经活检证实的57例NAFLD患者，应用粪便标本的16S核糖体RNA基因测序，确定肠道菌群的分类组成，对肠道菌群失调与NAFLD严重度的关联进行评估。
结果，30例患者为F0/1期肝纤维化(10例患者为NASH)，27例患者为显著性(F≥2期)肝纤维化(25例患者为NASH)。NASH和F≥2患者的拟杆菌属丰度显著增加，而普氏菌属丰度减少，F≥2患者的瘤胃球菌属丰度显著增加。多因素分析表明，拟杆菌属丰度与NASH独立相关，瘤胃球菌属丰度与F≥2纤维化独立相关。根据这两种细菌的丰度进行分层，可将NAFLD患者分为严重度不同的3个亚组。
研究者介绍道：“除了应用传统指标判断NAFLD的严重度之外，肠道菌群分析具有重要价值，可为益生元/益生菌治疗提供新的靶向。”（文章详见--Hepatology：肠道菌群失调可预测NAFLD的严重度）
【8】Circ Res：肠道菌群与终生心血管疾病风险有关
心血管领域权威杂志Circulation近日发表了杜兰大学公共卫生与热带医学学院Kelly教授的文章，研究旨在探讨肠道菌群与终生心血管疾病风险的关系。
研究纳入了55例心血管疾病风险最高的患者以及57例心血管疾病风险最小的患者，评估其肠道菌群与终生心血管疾病风险的关系。
研究采用16S rRNA测序技术对研究对象大便样本中微生物DNA进行分析，α多样性这个指标包括测量技术的丰富性和均一性，以及对与终身的心血管疾病风险相关的个别种属进行了检测。多变量回归分析用来调整年龄、性别和种族（模型1）、单独的体重指数（模型2）和体重指数加饮食（模型3）。在模型1中，每个标准偏差的比值比（95%置信区间）增加，通过测量能观察到的可操作分类单元的数量、chao 1指数和以丰富为基础的覆盖估计值，三个指标的比值比分别为0.62（0.39，0.99）、0.61（0.38，0.98）和0.63（0.39，0.99），在模型2和3中也可得到一致的相关性。（文章详见--Circ Res：肠道菌群与终生心血管疾病风险有关）
【9】你的好心情可能是被肠道微生物「吃掉了」
在生活中，如果你很容易因为一些事情焦虑、抑郁，久久不能自拔。这很可能跟最近新发现的一种微生物有关。这个微生物的饮食习惯极其变态，它以食用一种帮助我们缓解焦虑和抑郁的物质为生。到目前为止，它是科学家发现的第一种会食用大脑必需化学物质的微生物。
2016年美国微生物学会微生物年会在波士顿召开，在会务组组织的「微生物的神经控制」分会场上，来自美国东北大学的微生物学家Philip Strandwitz在大会上宣布了一个惊人的消息，他们从人体的肠道中发现了一种专以人类脑部化学物质γ-氨基丁酸（GABA）为生的细菌KLE1738[1]。
说起GABA，可真不一般。它是一种天然存在的不参与蛋白质合成的氨基酸，是哺乳动物中枢神经系统重要的抑制性神经递质，大约40%以上的中枢神经突触用GABA传递信号。在人脑皮质、海马体和丘脑等多个部位发挥重要作用，并对人体多种功能具有调节作用。当人体内GABA水平较低时时，会产生焦虑、疲倦和抑郁等情绪，在帕金森病和癫痫病患者脊髓中GABA含量也较低。另外，神经组织中GABA的降低与亨廷顿舞蹈病和老年痴呆等神经退行性疾病的形成有关。（文章详见--你的好心情可能是被肠道微生物「吃掉了」）
【10】Nature：肠道微生物竟是这样在幕后操纵我们的胖瘦的
6月9日，顶级期刊《自然》杂志刊登了耶鲁大学医学院Gerald I Shulman教授团队的研究论文(3)，他们的发现几近完美地解释了「肠道菌群究竟是如何引起肥胖的？」这一困扰学界多年的问题。
Shulman教授并不是偶然发现了这个秘密，早在2006年，由微生物领域大牛Jeffrey I. Gordon教授领衔的研究已经表明(4)，肠道微生物是肥胖的一个重要致病因素，尤其是微生物产生的某些短链脂肪酸可能是罪魁祸首。后来，越来越多的研究表明，短链脂肪酸与多食、肥胖和代谢综合症之间存在关联。但是研究人员一直不清楚短链脂肪酸究竟是如何导致肥胖的。
高热量食物经过牙齿的咀嚼和胃的初步降解之后进入肠道，寄居在肠道里的微生物负责完成剩下的消化工作；在微生物的发酵过程中，会有大量的醋酸盐产生，这些醋酸盐被肠道吸收，随血液循环穿过血脑屏障，进入大脑；进入大脑的醋酸盐会激活副交感神经系统。这个副交感神经系统主要是控制身体的那些无意识行为，例如消化，排泄和性唤起。被醋酸盐激活的副交感神经会给胰岛发出分泌胰岛素（insulin）的指令，于是β细胞开始大量分泌胰岛素，细胞启动储存能量的程序；于此同时，副交感神经又给胃发出了释放饥饿激素（ghrelin）的指令，饥饿激素大量产生，饥饿感随之而来。（文章详见--Nature：肠道微生物竟是这样在幕后操纵我们的胖瘦的）
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