NEJM：症状完全缓解！双抗Teclistamab治疗难治性系统性红斑狼疮的个案，获得罕见成功

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，其特点是多器官受累和病情反复发作。尽管现有治疗手段能够控制病情，但仍有部分患者对常规治疗无效，表现为难治性SLE。近年来，针对B细胞的靶向治疗，如抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，在SLE治疗中显示出潜力，但其高昂的成本和复杂的制备过程限制了其广泛应用【1】。

在这一背景下，研究者开始探索其他创新的B细胞靶向治疗手段。双特异性抗体，如Teclistamab，因其能够同时结合T细胞和B细胞表面抗原，激活T细胞并促使其杀死目标B细胞，成为研究的焦点。

Teclistamab最初是为治疗多发性骨髓瘤而开发，但其在SLE治疗中的潜力也逐渐被认识到【2】。

2024年9月4日，由柏林夏里特医院和德国埃尔朗根-纽伦堡弗里德里希·亚历山大大学（FAU）的研究人员，在国际著名杂志 NEJM 发表了题为 Teclistamab-Induced Remission in Refractory Systemic Lupus Erythematosus 的研究论文【3】。本研究旨在探索Teclistamab在难治性SLE患者中的潜在疗效，为难治性SLE的治疗提供新的思路和选择。

结果显示，短期使用靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性抗体Teclistamab能够快速且在无药物维持的情况下使一位SLE患者的生物标志物降至正常或接近正常水平，其粘膜皮肤和肌肉骨骼症状完全消失，实现了完全缓解！

主要研究内容和结果

🔷  Teclistamab治疗的有效性：

在一位23岁、有6年SLE病史的女性患者中，使用Teclistamab治疗后，观察到快速且显著的临床改善。治疗前，患者表现为活动性狼疮性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、多形性皮疹和多关节炎，且对多种常规治疗无效。

• 临床反应：Teclistamab治疗后，患者的尿蛋白/肌酐比值从2352显著下降至低于500，血红蛋白水平上升，抗人球蛋白（Coombs）试验在治疗第4周转为阴性，并在整个随访期间保持阴性。此外，患者的黏膜皮肤和肌肉骨骼症状在Teclistamab治疗完成后完全缓解。

• 免疫学反应：治疗导致抗双链DNA（dsDNA）抗体水平迅速下降，从治疗开始时的2440 IU/ml降至第5周的正常范围上限以下，并在随后的随访中保持不可检测。患者的补体水平和I型干扰素活性也恢复正常。

• B细胞和浆细胞的耗竭：Teclistamab治疗导致外周血B细胞迅速耗竭（第1周），以及骨髓中的浆细胞和B细胞大量清除（第8周）。

• 治疗后的缓解状态：短期使用Teclistamab治疗通过耗竭长寿命的浆细胞和记忆B细胞，实现了SLE的快速和药物无关的完全缓解。

🔷  Teclistamab的安全性：

治疗过程中出现的不良事件包括2级细胞因子释放综合征（经托珠单抗治疗）、肺炎、鼻窦炎和低免疫球蛋白血症。这些副作用与接受Teclistamab治疗的多发性骨髓瘤患者中报告的相似。

上述研究结果表明，Teclistamab作为一种BCMA靶向的双特异性抗体，为难治性SLE患者提供了一种潜在的有效治疗手段。然而，需要更长的随访期和更大规模的患者群体来确定治疗的应答率和持续时间。

图1A. Teclistamab治疗前后患者临床反应的变化

图1B. Teclistamab治疗前后患者血清学反应的变化

图1C. Teclistamab治疗前后患者免疫学变化

编者按：

本研究提供了一种潜在的新型治疗策略用于难治性SLE，即运用BCMA双特异性抗体Teclistamab进行B细胞耗竭治疗。

通过本案例的积极治疗反应，证实了Teclistamab在快速降低抗双链DNA抗体水平、改善临床症状和提高生活质量方面的潜力，为难治性SLE患者带来了新的希望。

科研方面，本研究强调了深入探索双特异性抗体在自身免疫性疾病治疗中的作用的重要性，并提示未来研究需关注其长期疗效、安全性以及如何优化治疗方案以实现个体化治疗。

此外，研究还提示了对现有治疗策略的再评估和新药物开发的迫切需求，需要尽快开展RCT研究，以期为SLE患者提供更有效、更安全的治疗选择。

原文链接：

【1】Müller F, Taubmann J, Bucci L, et al. CD19 CAR T-cell therapy in autoimmune disease — a case series with follow-up. N Engl J Med 2024;390:687-700.

【2】Moreau P, Garfall AL, van de Donk NWCJ, et al. Teclistamab in relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2022; 387:495-505.

【3】https://doi.org/10.1056/NEJMc2407150

【4】https://www.medpagetoday.com/rheumatology/lupus/111793