Nature子刊：肠道细菌在人体内自动“酿酒”，从而促进非酒精性脂肪肝病

一些肠道微生物群具有代谢产生酒精（乙醇）的能力，这可能有助于人类非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发展。在全球范围内，NAFLD是最常见的慢性肝病，影响了大约四分之一的人群，导致一系列临床和组织病理学异常。而NAFLD和酒精性肝病（ALD）患者在组织学和病理学上具有共同特征。

循环微生物乙醇的高水平被认为是肝脏胰岛素依赖性乙醇脱氢酶（ADH）功能障碍的结果。在NAFLD中明显的微生物产生乙醇本身也是一种假设。如果这些微生物能够以一定的量长期产生乙醇，就有可能改变脂质和葡萄糖代谢，从而诱导肝脏脂肪变性和炎症。

然而，外周血中微生物来源的乙醇的浓度通常非常低，因此，其在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病机制中的临床相关性受到质疑。

近日，荷兰阿姆斯特丹大学医学中心的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature Medicine 上发表了题为：Microbiome-derived ethanol in nonalcoholic fatty liver disease 的研究论文。

该研究表明，人类肠道微生物能够产生大量乙醇，并首次证实了首关效应掩盖了这种内源性乙醇水平，这些肠道微生物产生的乙醇可能与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病机制有关。

肝脏通过乙醇脱氢酶（ADH）和细胞色素P450 2E1酶（CYP2E1）途径代谢乙醇的能力很强，约为3.5mg/kg/天。这可能会导致显著的首关效应，导致循环系统中的低乙醇水平。首关效应（First-Pass Effect），指一些药物通过胃肠道给药，在尚未吸收进入血液循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血液循环的原形药量减少的现象。

但这也有例外，例如患有自动酿酒综合征（Auto-Brewery Syndrome）的患者，他们的肠道微生物产生的乙醇超过了肝脏清除乙醇的能力，导致血液循环中出现高水平的乙醇，在不喝酒的情况下，也会呈现醉酒症状。

除了这些例外，我们对肠道微生物产生乙醇的了解一直停滞不前。门静脉血液中富含微生物代谢物，而且没有受到首关效应的影响，但门静脉血液在人体中难以获取。因此，微生物产生的乙醇在人类疾病中的作用尚未得到明确证明。

在这项最新研究中，研究团队克服了方法上的挑战，进行了一项前瞻性临床研究和一项干预研究，检测评估了有和没有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的个体的肠道微生物产生乙醇的情况。

在146个人的空腹和混合餐试验（MMT）后120分钟测量乙醇水平。在一个37人的子集和一个外部验证队列中，测量了门静脉血液中的乙醇水平。

在干预研究中，10名非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者和10名超重但健康的对照组，在混合餐试验（MMT）前注射了选择性乙醇脱氢酶（ADH）抑制剂（4-甲基吡唑）。与空腹外周血相比，门静脉血液乙醇浓度中位数是空腹外周血的187倍。

随着疾病进展，门静脉血液乙醇浓度逐渐增加，具体来说，无脂肪变性个体的门静脉血液乙醇浓度为2.1mM/L，非酒精性脂肪肝（NAFL）的为8.0mM/L，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的为21.0mM/L。

抑制乙醇脱氢酶（ADH）后，可使非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的外周血浓度增加15倍，而这种结果可以被抗生素治疗（清除肠道微生物群）所抵消。

研究团队进一步发现，乳酸菌（Lactobacillus）与餐后外周血乙醇浓度呈强正相关性。

总的来说，这项研究表明，人类肠道微生物能够产生大量乙醇，并首次证实了首关效应掩盖了这种内源性乙醇水平，这些肠道微生物产生的乙醇可能与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病机制有关。

研究团队还表示，肠道微生物群持续持续产生的内源性乙醇在多大程度上与NAFLD的高度复杂的发病机制（环境因素、遗传变异、肥胖和脂质内稳态紊乱之间的相互作用）有关，仍有待阐明。但这些研究结果表明，进一步关注肠道微生物群以减少它们的乙醇产生，从而降低NAFLD的额外风险是有道理的。

原始出处：

Meijnikman， A.S.， Davids， M.， Herrema， H. et al. Microbiome-derived ethanol in nonalcoholic fatty liver disease. Nat Med 28， 2100–2106 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41591-022-02016-6.