Nature：北大姜长涛团队发现降解尼古丁的肠道细菌，可缓解吸烟相关肝脏疾病

吸烟，是人类最常见的不健康行为（之一），世界卫生组织（WHO）将吸烟列为世界上可预防死亡的首要原因。而戒烟是增加寿命的最有效方式。但由于尼古丁（烟草中的主要成分）具有强大的成瘾性和戒断症状，因此戒烟并不容易实现。

吸烟不仅仅与肺癌和呼吸道疾病有关，还与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肝硬化、肝癌等肝脏疾病有关，但吸烟与这些肝脏疾病之间关联的深层机制还不清楚。

由于肠道产生的代谢物通过肠道-肝脏轴在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的进展中起着关键作用，因此，建立肠道尼古丁积累、肠道代谢物和NAFLD进展之间的关系，可以为研究吸烟相关肝脏疾病提供新的思路。

2022年10月19日，北京大学基础医学院姜长涛团队联合美国国立卫生研究院的Frank J. Gonzalez、浙江大学医学院第一附属医院虞朝辉、复旦大学基础医学院李洋、温州医科大学第一附属医院郑明华等人，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine 的研究论文。

该研究表明，吸烟过程中，尼古丁会在肠道中积累并加速非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的进展，但它可以被人体中的一种肠道细菌解木聚糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens）有效降解。这种细菌与人类吸烟者的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重程度呈负相关，还在小鼠模型中显示出了对吸烟相关脂肪肝疾病进展的保护作用。

这些发现揭示了肠道中尼古丁积累的病理效应，并确定了一种内源性尼古丁降解肠道细菌，对预防和治疗吸烟者的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等吸烟相关肝脏疾病具有潜在应用价值。

在这项研究中，研究团队测试了来自30名吸烟者和30名非吸烟者的粪便和血清样本，发现在吸烟后（即尼古丁暴露后），他们肠道中有高水平尼古丁累积并激活肠道AMPKα信号通路。在机制上，AMPKα促进鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）的磷酸化，稳定SMPD3，从而增加肠道神经酰胺的形成，这有助于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

研究团队在小鼠模型上的研究也观察到了类似的结果，尼古丁暴露的小鼠也出现了肠道中的高水平尼古丁累积，这种积累与小鼠的非酒精性脂肪肝患病风险增加有关。

比较无菌小鼠（没有任何微生物）和那些预先特化肠道菌群的小鼠，研究团队发现，在无菌小鼠中尼古丁水平更高，说明特定肠道菌群或可调节尼古丁水平。

研究团队筛选了小鼠的菌群，以寻找携带有尼古丁分解酶基因的菌株，结果发现解木聚糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens）能够降低暴露于尼古丁小鼠的肠道尼古丁浓度，并降低这些小鼠非酒精性脂肪肝的严重程度。

最后，研究团队队41名患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的吸烟者的肠道菌群进行了分析，这41人中有11人是非酒精性脂肪肝（NAFL），16人是疑似非酒精性脂肪性肝炎，14人为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。结果显示，他们肠道中的解木聚糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens）的丰度与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）严重程度呈负相关，也就是解木聚糖拟杆菌含量越低的吸烟者，NAFLD疾病程度越重。

之前有研究发现天然可降解尼古丁的细菌，这表明可以通过细菌来降解尼古丁水平。而这项研究首次发现哺乳动物体内有可降解尼古丁的肠道细菌。这一发现提高了肠道微生物降解尼古丁的潜力。欧盟已经批准了解木聚糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens）发酵乳制品作为新型食品投放市场，这也证实了解木聚糖拟杆菌的安全性。

此外，该研究还发现了4-羟基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮（HPB）是尼古丁在肠道中的分解代谢产物，有望作为一种生物标志物来评估患者肠道微生物介导的尼古丁的分解代谢速度。

总的来说，这项研究首次发现哺乳动物体内有可降解尼古丁的肠道细菌——解木聚糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens）。解木聚糖拟杆菌与人类吸烟者的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）严重程度呈负相关。小鼠模型研究显示，解木聚糖拟杆菌能够降解肠道中尼古丁积累，并降低非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重程度。

这一发现提高了肠道微生物降解尼古丁的潜力，对预防和治疗吸烟者的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等吸烟相关肝脏疾病具有潜在应用价值。研究团队同时也表示，还需要更多的研究来充分了解肠道微生物降解尼古丁的能力。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05299-4