Nature：肠道细菌是如何促进癌症治疗的？

导读：粪便微生物移植 (FMT) 已经帮助一些患者克服了癌细胞对免疫疗法的抵抗力。现在，多达数十项试验正在进行，旨在研究癌症与微生物组之间的关系。

大约在五年前，Levy被诊断出患有黑色素瘤。幸运的是，他接受了一种名为nivolumab的强大的免疫疗法，病情得到缓解。由于Levy对此药物反应良好，以色列特哈休莫Sheba医疗中心的医生们提议他捐赠自己的粪便——当然，也包括粪便中的微生物——以帮助其他对癌症治疗无反应或产生抗药性的患者。Levy欣然同意了，并配合进行了严格的检查、抽血，并描述了他平常最常吃的食物（披萨饼）。他捐献了自己的粪便，将它们放进冷藏箱，将其送上了一辆由医院雇佣的出租车。和任何移植一样，时间是关键——医生们希望粪便样本可以在90分钟内到达。

在到达实验室后，研究者对Levy的粪便进行病原体测试、稀释、均质处理、离心作用，并筛分成精制微生物汤，将其冷冻、干燥，并制成胶囊。领导这项研究的肿瘤学家Ben Boursi给Levy分享了其中一位粪便移植接受者的匿名影像扫描件。看着代表黑色素瘤转移的小黑点逐渐缩小并最终消失，Levy和自己的女儿感到无比激动。直到今天，这位接受者已长达3年未被检测出癌症迹象，而且也成为了一名黑色素瘤治疗试验粪便捐赠者。Levy认为这是一项宝贵的“遗产”：“我为自己能挽救生命而感到自豪，如果需要，我会再次捐赠。”

越来越多的研究表明，肠道微生物对远端肿瘤（distant tumours）进展、癌症治疗的副作用、免疫系统清除癌细胞的能力有着或好或坏的影响。一些研究将好的影响与特定的细菌联系起来，这有助于产生量身定制的治疗方案。科学家们正在探索饮食和肠道微生物多样性的作用；同时也在尝试揭示肠道微生物和肿瘤微生物之间的相互作用——这可能为癌症治疗开辟新靶点。

然而，将这些观察结果转化为实际疗法被证明是困难的。Sheba医疗中心的肿瘤学家Ben Boursi已治疗了30位患者。他预计，全球已有50至100人接受了粪便微生物移植（FMT）——用以作为对癌症治疗的补充疗法。随着一些新研究的进展，研究者还需要探索谁是最佳供体，如何使粪便微生物移植规模化，以及让更多的人负担得起相关费用。

Boursi等人并未因此退缩。他表示，FMT可能开启通往“生态肿瘤学”的大门，进而人们能够更好地了解肿瘤、宿主、免疫系统和常驻微生物，从而开发更高效的治疗方法。

意义深远的试验

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Boursi对于FMT的兴趣开始于2006年。在一次徒步旅行中，树木上的芒刺（burrs）吸引了他的注意——这些芒刺长得和肿瘤相类似，它们是植物遭受感染所产生的结果。一个猜测在Boursi脑海中形成——在人体中，肿瘤和细菌之间可能也会相互作用。但同事们都劝他不要纠结于此想法，还是“专注于遗传学方面”为宜。尽管如此，Boursi还是推进了将癌症和微生物组相关联起来的流行病学研究，探索抗生素如何改变癌症风险，以及饮食如何调整肠道微生物。

十年后，微生物组逐渐显现出其在人类健康及疾病状态下的可改变性；而微生物和癌症之间的关联也开始得到越来越多的关注。与此同时，人们对免疫疗法的兴趣激增——这些免疫疗法药物在许多类癌症的治疗中取得了显著功效，但并非对每个患者都有效，仅15-20%的患者对免疫疗法具有持久反应。

在各类癌症会议和顶级学术期刊上，关于微生物对癌症免疫疗法具有积极或消极影响的数据开始堆积如山。其中，一项2015年的研究经常被提及。该研究的研究者是伊利诺伊州芝加哥大学的肿瘤学家Thomas Gajewski及其同事。研究显示，小鼠肠道微生物的平衡决定了啮齿动物是否对某种类型的免疫疗法有反应；改变微生物组，可以使得小鼠对免疫疗法具有更佳的反应。2018年，三篇研究论文回应了上述结果——研究的对象是接受检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）治疗的黑色素瘤患者；这些患者肠道内某些关键微生物的存在与否，影响着他们对治疗的反应。

很快，世界各地的研究人员开始进行了粪便微生物移植（FMT）的临床试验。通过FMT疗法，反复感染艰难梭菌（Clostridium difficile，一种可引起衰弱性腹泻病的细菌）的患者得到了病情缓解。黑色素瘤是FMT支持疗法的主要目标之一——黑色素瘤是一种常见癌症，但仅在某些情况下对免疫疗法反应良好。

图1：来自以色列一位试验患者的扫描影像件显示：

在FMT治疗后，肿瘤转移完全消退。

图片来源：E. N. Baruch et al./Science

伦敦帝国理工学院肿瘤咨询师David Pinato 表示：“科学家们仍然不知道“好的粪便”意味着什么——哪些供体可以提供“好的粪便”，以促进有效抗癌反应。我们需要知道供体所捐赠的粪便微生物是否能在受体内活跃工作；否则，捐赠的粪便微生物可能只起到了安慰剂的作用。”

来自美国的一项研究于今年3月在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上发表了一项平行研究，旨在识别确认哪些微生物有助于抗癌反应，而哪些不起作用。研究也探索了机器学习是否有助于匹配微生物组供体和受体。该研究的主要作者之一、美国国家癌症研究所免疫学家Amiran Dzutsev表示，目前科学家们还不清楚癌症幸存者是否有着“坏的”微生物组和“好”的免疫系统；或者相反。

一项更近的研究来自加拿大。研究者使用了非癌症患者的粪便微生物来进行移植，目的是测试对于先前未接受过免疫治疗的人而言，此类FMT是否能阻止此类人群对免疫疗法的抗药性。该研究团队在今年6月举办的美国临床肿瘤学会会议上，介绍了他们早期试验的结果。该研究的负责人Saman Maleki表示，原发性耐药性（Primary Resistance）是该领域面临的最大问题。该研究招募了20名晚期黑色素瘤患者。在接受了FMT和免疫治疗后，有3人对治疗表现出完全反应；13人部分反应；3人表现出稳定的疾病症状（另外1名参与者死于黑色素瘤）。

这些数据是初步的，但Maleki对目前的结果感到满意：“我们不仅从所有这些研究中看到了良好的安全信号，而且还看到了早期信号，这表明了基于微生物组的治疗能够提高免疫疗法的疗效。”

操纵复杂的生态系统

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另一个需要考虑的问题是肿瘤本身的微生物组。微生物约占肿瘤环境的25%，它们的存在可以促进或阻断抗肿瘤免疫力。在过去几年中，以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）的癌症生物学家拉维德·施特劳斯曼（Ravid Straussman）的工作表明，肿瘤中的微生物可以介导对化疗的耐药性。其团队还发现了位于肿瘤细胞内的特定细菌。

图2：与细菌（绿色）共同培养的癌细胞（橘色）：许多肿瘤都有自己的微生物组，它们可能与身体其他部位的微生物相互作用。

图片来源：Straussman Lab/Weizmann Institute of Science

一些研究开始解开肿瘤微生物组的复杂性。2019年一篇发表于Cell期刊的论文研究了来自美国马里兰州巴尔的摩（Baltimore）和德克萨斯州休斯顿（Houston）两个不同地区的胰腺癌患者——胰腺癌是一种生存率普遍较低的癌症。研究发现，相比于存活不到5年的患者，长期反应者（存活五年或以上的患者）有着更多样化的肿瘤微生物组。肿瘤中的一些微生物似乎来自肠道。将长期反应者的粪便微生物移植到胰腺癌小鼠体内后，小鼠的肿瘤生长得到抑制，小鼠的免疫细胞功能得到加强。

另一个悬而未决的问题是，饮食将在多大程度上影响微生物群移植——这可能是这项工作中研究最少的领域。接受FMT治疗的艰难梭菌感染患者最常问的问题是：他们在手术后应该吃什么。研究者建议尽量减少加工食品的摄入，增加植物性饮食——因为有益的肠道微生物更喜欢复杂的碳水化合物。

加州旧金山帕克癌症免疫治疗研究所信息学主任Christine Spencer表示，世界各地的流行病学研究表明，饮食对肠道微生物组特征的影响甚至比基因产生的影响更大。Spencer是2021年一项研究的主要作者。其研究显示，摄入高纤维饮食的黑色素瘤患者更有可能对免疫疗法产生积极反应，而非处方益生菌则会导致对免疫疗法产生糟糕的反应。

缓解毒副作用

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Amnon Shany于2017年被诊断出患有恶性黑色素瘤。随后，他自愿参加了一项临床试验（测试免疫检查点抑制剂pembrolizumab——一种抗体，可灭活癌细胞用来躲避免疫细胞的蛋白质。）然而，此免疫疗法的副作用立刻占据了上风：关节炎限制了他的所有的行动；在两年的时间里，Shany因严重腹泻导致的脱水被6次送往医院。虽然转移瘤缩小了，但并没有消失。

一年半前，医生提议Shany尝试FMT，并进行另一轮免疫疗法。Shany的第一反应是震惊：“如果我经历了所有这些痛苦，我在地球上想到的最后一件事就是吞下别人的粪便。”

但他没有犹豫太久。在COVID-19大流行的混乱期间，Shany签署了同意书并参加了试验。他通过结肠镜检查接受了一个疗程的FMT；随后又服用了两剂32粒橄榄般大小的胶囊——Shany昵称它们为“齐柏林飞艇”。这一回，治疗的效果良好：他的最后一次PET扫描是在今年五月份，十分干净。

Shany的FMT来自以色列第一次临床试验中唯一的完全响应者（full responder），使Shany成为了Levy粪便捐赠的第二代接受者。免疫疗法不仅有效，而且其副作用被最小化，这让Shany松了一口气。

对于研究人员来说，这是一个巨大的希望，微生物群调节可能会缓解免疫疗法所带来的严重副作用。FMT正在纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心、明尼苏达大学医学院和其他地方进行，主要针对接受干细胞移植的患者，其目的是抵消化疗、放疗及抗生素周期对微生物组的损害。

规模扩展

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如果癌症微生物群移植成为主流，它们可能会使有限的供体供应紧张，因为有意向捐赠粪便的人中，很少有人真正符合条件。

虽然粪便制备很简单，但防止交叉污染的需求意味着研究人员每天只能在一个房间里处理一个供体样本，即使是最高效的学术设施也可能无法应对规模扩展的需求。微生物群移植可能必须由商业或非营利企业接管。“大规模地做到这一点需要资本投资，”Khoruts表示，“已有迹象表明这种情况正在发生，一些临床试验是由公司进行的。”

此外，应用于癌症治疗的FMT可能最终需要融合多种技术：例如，使用人类来源或工程细菌来制造药物。这需要我们更深入地了解癌症中微生物群落的复杂性。

随着技术要求的显现，FMT治疗可能变得昂贵，并非所有患者都能负担得起。来自罗德岛州普罗维登斯布朗大学的胃肠病学家Colleen Kelly担心，癌症治疗方面存在的不平等性（disparities）同样会发生在FMT治疗方面。

虽然未来充满了不确定性，FMT相关试验仍将向前推进，逐渐涉及其他类型癌症的支持治疗。Boursi表示：“这样的试验将改变人们看待、研究癌症的方式，并最终改变人们治疗癌症的方式。”

参考资料：

https://www.nature.com/articles/d41586-022-01959-7