陈成伟教授专访 | DILI：知易行难，如何填补认知与实践的鸿沟？

药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI）是重要的药物不良反应，鉴于药物种类繁多、临床医生处方多样及患者用药习惯各异，加之当前缺乏特异性的诊断生物标志物和有效的干预手段，DILI的早期识别、准确诊断、预后评估、临床管理和风险防控工作面临着严峻挑战。

近期，肝胆相照平台有幸邀请海军军医大学905医院陈成伟教授深度剖析药物性肝损伤（DILI）的临床挑战与实战策略，旨在为临床医生提供宝贵的参考与指导。

Q 陈教授，在您看来，针对DILI的研究，最为关键且需要特别注意的问题有哪些？

陈成伟教授：

针对药物性肝损伤（DILI），研究者需深刻认识到其发病机制的多样性与复杂性，这直接决定了预防与治疗策略的差异化制定。DILI的发生机制主要可归纳为以下三类：

1. 固有性肝损伤：作为药物对肝脏最直接的损害形式，展现出明显的剂量依赖性特征。例如，对乙酰氨基酚是目前最常用、公认推荐剂量安全有效、不良反应较少的解热镇痛药，在剂量低于1克时对肝脏无害，而剂量超过5克即可引发肝损伤，若剂量进一步升至10克以上，则可能导致肝功能衰竭。过量使用或伴随饮酒行为时，肝损伤的风险显著增加。基于此机制，美国已明确规定复方制剂中其含量不得超过325mg/片，此举有效降低了由药物性肝损伤导致的急性肝损伤和肝衰竭发生率。

2. 特异质型肝损伤：其发生与药物剂量无直接关联，而更多地取决于个体差异。可进一步细分为免疫特异质性和遗传特异质性两类。免疫特异质性DILI常表现为快速的过敏反应；而遗传特异质性DILI则与药物代谢酶或转运蛋白的基因遗传多态性紧密相关，使药物代谢或转运障碍，从而诱发肝损伤。

3. 间接性DILI：这一类型同样不容忽视，尤其在抗肿瘤药物广泛应用背景下，如PD-1抑制剂等免疫抑制剂、免疫检查点抑制剂(ICIs)、酶抑制剂及免疫诱导药物等。这些药物虽不直接损害肝脏，但可通过改变机体免疫功能，加剧原有肝病或诱发新的肝病，进而间接导致肝损伤。对于此类DILI，治疗策略需兼顾原发疾病与药物性肝损伤的双重管理。

综上所述，从机制来看，可分为药物因素、个体因素和两者共同因素。深入理解三种主要发病机制，对于临床精准识别、有效预防及科学治疗DILI具有至关重要的意义。通过针对不同机制采取差异化的预防与治疗措施，可以显著提高患者的生活质量，降低药物性肝损伤的发生率与严重程度。

Q 鉴于2023版指南药物推荐意见可能导致基层医生因不熟悉该标准而在药物选用上面临困惑。您认为临床医生在遵循指南的过程中，应当采取哪些行之有效的策略，确保治疗决策的科学性和合理性？

陈成伟教授：

2015版我国DILI指南证据评估采用GRADE系统，推荐选用证据2B以上的药物，并建议证据2B的药物进行随机、双盲、对照试验，以获取更高级别的证据，可惜只有北京协和药厂认真做了增加适应证的Ⅱ、Ⅲ期临床试验，取得了良好的结果。2023版DILI1指南证据评估改用OCEBM-2011，关键是推荐了不少4C级别的药物(4C: 病例系列、病例对照、回顾性对照研究)，很多临床（特别是基层）医生不熟悉OCEBM相关证据分级标准内涵，认为指南推荐治疗药就应该选用，这导致临床用药混乱和过度治疗。

如2023版指南新推荐了一款主要成分是板蓝根、五味子、猪胆粉的护肝片，证据等级为4C，然而在《指南》附表3列出可能导致肝损的中草药一栏中，却出现了板蓝根和五味子，这一矛盾之处需引起高度重视。更何况市场上生产护肝片药厂有数十家，主要成分都是板蓝根、五味子、猪胆粉等，其药源、质控均会有差异。

临床医生需理解并评估指南中的证据等级方法与内涵，以确保能依据患者具体情况，精准施治，以确保患者治疗的安全性与有效性。

Q "药物性肝衰竭"作为临床领域备受瞩目的焦点问题，您认为当前的临床研究或实践中存在哪些显著的不足之处？为了更有效地推进药物性肝损伤(DILI)的临床诊治进程及科研探索，应当采取哪些针对性的改进措施？

陈成伟教授：

在临床上，肝衰竭之所以备受重视，原因是肝衰竭作为多种病因导致的严重、病死率极高后果，严重威胁患者的生命安全。一旦发展至药物性肝衰竭，患者往往面临肝移植的紧迫需求或生命垂危的境地，凸显了这一阶段疾病管理的至关重要。然而2023版的指南，肝衰竭并未在肝损伤严重程度分级中被独立为一个层级，而是被笼统地涵盖在从药物性肝损伤重度（ALT≥5 ULN 或 ALP ≥2 ULN 且TBil≥2 ULN，或有症状肝炎，并达到下述任一项：INR≥1.5，腹水和或肝性脑，病程＜26周，且无肝硬化，DILI导致的其他器官功能衰竭）。 

直至患者死亡的宽泛范围，这样可能带来的问题是：

(1) 3级患者病情范围过大，包含达和未达到肝衰竭的中、重度肝损到肝衰竭前期、早、中、晚期不等。如此大的异质性使不同研究缺乏同质可比性，使临床密切关注的“药物性肝衰竭”无从讨论和防治，对DILI临床诊治和科研均不利；

(2) TBil只有＜2 ULN和≥2 ULN两个区段，未充分考虑到合理的TBil动态变化对严重程度分级的示踪作用；

(3) 并非所有的严重DILI均能满足ALT≥5 ULN 或 ALP≥2 ULN，如肝衰竭中晚期出现的“胆酶分离”；

(4) 将INR≥1.5与出现腹水、肝性脑病、肝外器官衰竭三个指标同等并列显然不合理，INR≥1.5可能与严重肝损伤相关，也可能与维生素K缺乏、先天性凝血因子缺乏、使用抗凝药物、弥散性血管内凝血（DIC）、纤溶亢进等因素相关。

2006年我国出台《肝衰竭诊疗南》，2012、2018、2024年3次更新，ALF临床诊断标准中对TBil一直是沿用＞10mg/dl或每天上升＞1mg/dl，PTA小于40%。2018年版我国肝衰竭指南增加了“肝衰竭前期”的分期与概念，旨在提醒重视非肝衰竭状态和肝衰竭状态的区别，和两者之间内在联系，积极预防由非肝衰竭状态进展至肝衰竭状态。

指南是循证医学证据和临床实践的桥梁， 根本意义是让患者得到最优的同质化治疗，直接关系到医护人员的科学决策和患者健康，因此指南写作需要有高度的社会责任感和严谨的学术态度，克服浮躁情绪和功利主义 ，努力保持其权威性、科学性、严谨性、指导性和可操作性，以更好地服务于临床医生的诊疗实践，保障患者的生命安全与健康福祉。