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Curr Oncol Rep:FLT3突变AML的病理生理学、临床表现和治疗

2023-03-05 聊聊血液 网络 发表于上海

FLT3 抑制剂彻底改变了FLT3突变AML患者的治疗现状,临床实践中使用仍存在的挑战!

 

FLT3突变AML

1/3的成人急性髓系白血病 (AML) 患者存在FMS样酪氨酸激酶-3(FLT3) 受体的激活突变,大多数 FLT3 突变是近膜结构域 (JMD) 内的内部串联重复 (ITD),也有少数是酪氨酸激酶结构域 (TKD) 内的点突变。FLT3-TKD 的预后意义尚不清楚,但 FLT3-ITD 患者的临床结局比FLT3野生型 (FLT3wt) 患者差。

 

FLT3 抑制剂彻底改变了FLT3突变AML患者的治疗现状,但临床实践中如何优化其使用仍存在的挑战,例如异基因造血细胞移植 (alloHCT) 后应如何使用FLT3抑制剂、较新的FLT3抑制剂是否可改善预后,以及如何将FLT3抑制剂纳入低强度治疗方案等。

 

近日《Current Oncology Reports》发表的一篇综述中,作者概述了 FLT3 突变 AML 的病理生理学和治疗概况,重点介绍该领域最近的更新和挑战。现整理翻译供各位老师参考。

 

病理生理学

 

FLT3是一种酪氨酸激酶受体,表达于造血干细胞 (HSC) 以及髓系和淋巴系祖细胞。FLT3配体 (FL) 从淋巴细胞、HSC和骨髓基质中释放,激活 FLT3 受体后可触发同源二聚体化和自身磷酸化,通过磷酸肌醇-3-激酶-蛋白激酶 B/Akt(PI3K/Akt) 和 Ras/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路启动生长和分化级联反应。FLT3 信号级联的一个关键结果是髓样细胞白血病-1(MCL-1) 基因转录增加,该基因编码 B 细胞白血病2(BCL-2) 家族的抗凋亡蛋白,对HSC存活至关重要。

 

FLT3-ITD 突变导致受体的近膜自身抑制结构域功能障碍,因此配体非依赖性 FLT3 信号和 FL 高反应性。来自突变受体的信号会优先扩增髓系祖细胞,还通过病理触发信号转导和转录激活子 5(STAT5) 通路增加产生 MCL-1 的通路数量。这种 FL 高反应性和PI3K/Akt、Ras/MAPK和 STAT5 的组成性配体非依赖性激活的组合可导致 MCL-1 过表达和髓系程序上调。在 FLT3-ITD AML 中FLT3 突变干细胞表达的 MCL-1 水平是正常 HSC 的10倍,因此FLT3-ITD突变成为白血病干细胞存活的关键机制,使其能够逃避细胞凋亡。

 

临床表现

 

FLT3 突变 AML 具有独特的临床特征。多为新发AML、核型正常,发病率随年龄增长而降低。与 FLT3wt 患者相比,FLT3-ITD AML患者更常出现高白细胞血症且复发更快、更难治。但FLT3突变不足以导致白血病,常出现在一系列突变的晚期,最终导致临床上明显的AML,因此与 FLT3 同时发生的突变可能具有预后意义,例如FLT3-TKD联合核仁磷酸蛋白 1(NPM1) 突变可能是独立良好的,而FLT3-ITD、NPM1和 DNA 甲基转移酶 3A(DNMT3A) 的三联组合具有不良预后。

 

FLT3抑制剂

 

治疗AML的FLT3抑制剂可大致分为两代和两个药物类别。一代 FLT3 抑制剂是高度蛋白结合的多激酶抑制剂,半衰期短,缺点是毒性增加,效力降低,且对 FLT3 受体无特异性活性,包括米哚妥林、舒尼替尼、lestaurtinib和索拉非尼。相比之下,二代 FLT3 抑制剂对 FLT3 受体的效力更强,选择性更高,包括吉瑞替尼、crenolanib和quizartinib。

 

FLT3抑制剂还可分为两类,第1类包括lestaurtinib、midostaurin、gilteritinib和crenolanib,第2类包括舒尼替尼、索拉非尼和quizartinib。两类 FLT3 抑制剂均与 FLT3 受体的 ATP 结合位点结合,但第2类抑制剂也与疏水口袋(hydrophobic pocket)相互作用,存在 FLT3-TKD 时疏水口袋无法进入;因此第1类 FLT3 抑制剂对 FLT3-ITD 和 FLT3-TKD 有活性,而第2类抑制剂仅对 FLT3-ITD 有活性。暴露于第2类抑制剂可导致FLT3-TKD(通常为D835 TKD)发生耐药突变,而第1类暴露可导致守门员F691L 残基或 Ras/MAPK 通路下游发生耐药突变。目前正在研究新型 FLT3 抑制剂,以克服这些耐药机制。例如新型共价 FLT3 抑制剂 FF-10101正处于早期临床试验阶段,初步结果表明其在吉瑞替尼耐药患者中具有临床活性。

 

健康(fit)患者的诱导治疗

 

对于能够耐受强化化疗的患者,III期RATIFY研究确定了新诊断 FLT3 突变 AML 的标准治疗。717例 FLT3-ITD 或 FLT3TKD 患者(18-59岁)在第8-21天被随机分配至标准“7+3”诱导化疗+米哚妥林组VS安慰剂组,继续接受大剂量阿糖胞苷 (HiDAC) 巩固治疗,并接受计划为期12个月的米哚妥林单药维持治疗。与安慰剂相比,米哚妥林的总生存期 (OS) 和无事件生存期 (EFS) 显著延长,中位 OS 分别为74.7和25.6个月 (p=0.009),EFS分别为8.2和3.0个月 (p=0.002)。进一步的亚组分析对 RATIFY 结果进行了阐述,但必须谨慎解释,因为RATIFY研究没有足够的效力进行亚组分析。例如FLT3-ITD 和 NPM1 共突变的患者与安慰剂相比可从米哚妥林中获益,而 FLT3-TKD 患者的 EFS 改善但无生存获益。

 

其他一代 FLT3 抑制剂,如索拉非尼和lestaurtinib,联合强化化疗未改善生存期。但quizartinib联合化疗的III期QuANTUM-First研究早期结果中,将539例18-75岁的 FLT3-ITD AML 患者随机分配至标准诱导治疗+quizartinib VS 安慰剂组,并继续进行巩固治疗和单药维持治疗。结果quizartinib组与安慰剂组的中位 OS 分别为31.9和15.1个月 (p=0.032), CR/ CRi 率分别为71.6%和64.9%。虽然奎扎替尼是第2类 FLT3 抑制剂,因此对 FLT3-TKD 无效,但 QuANTUM-First 研究可能改变 FLT3-ITD 的治疗模式。作为第二代 FLT3 抑制剂,与第一代 FLT3 抑制剂(如米哚妥林)相比,quizartinib具有更强的效力和更强的 FLT3 抑制作用,这种效力的增加可能会产生更深入的缓解和改善的耐受性。

然而,对于对 FLT3 抑制不太敏感的较长ITD (> 39 bp),quizartinib是否会提供优于米哚妥林的获益仍有待观察。强化化疗加其他二代 FLT3 抑制剂的 III 期研究正在进行中,将gilteritinib和crenolanib头对头与米哚妥林+强化化疗进行比较。

 

巩固治疗和异基因移植的作用

 

FLT3-ITD AML 的挑战不在于首次缓解,而在于预防后续复发,至少对于适合接受强化化疗的患者而言是如此的。初诊时FLT3突变的 AML 具有遗传异质性,FLT3依赖(FLT3-addicted)白血病亚克隆存在于多个亚克隆中。复发时FLT3依赖性克隆出现,可能是由于在诱导和巩固期间发育不全期间产生的高水平 FL 施加的选择压力。无论如何,在复发时突变型 FLT3 成为显性白血病驱动因子,导致侵袭性 AML 对 FLT3 信号传导更“依赖(addicted)”,更易受到 FLT3 抑制。

 

对于诱导后首次缓解 (CR1) 的 AML 患者,下一步通常是用3-4个周期的HiDAC 1.5-3 g/m2巩固治疗;对于 FLT3 突变 AML 患者,应在第8-21天加用米哚妥林50 mg。但鉴于我们对 FLT3-ITD 突变 AML 的新理解(连续几轮化疗会促进 FLT3-ITD 突变白血病克隆而不会杀死它),有观点认为应删除巩固并尽快进行alloHCT。事实上,在 AMLSG 16-10研究中,大多数患者 (66%) 在一个周期 HiDAC+米哚妥林巩固后接受alloHCT,20%的患者完全删除巩固。考虑到 CR1 中的 alloHCT 可为 FLT3-ITD AML 提供最大的生存机会,选择延迟 alloHCT 以进行进一步巩固治疗可能会增加复发。因此,对于适合移植的 FLT3-ITD AML 患者,作者的做法是快速完成诱导、一个巩固周期和alloHCT。

 

alloHCT 在 FLT3-ITD 突变 AML 中的问题一直存在争议,最近还受到2017年ELN指南的 AML 风险分层的影响。在上述风险分层下,根据 NPM1 共突变和 FLT3-ITD 等位基因比 (AR;mut/WT) 对 FLT3-ITD AML 进行分类。FLT3-ITD 和低AR(<0.5) 加NPM1突变的AML为低危;高AR(>0.5) 加NPM1野生型的AML为高危;其余为预后中等。根据ELN2017,预后良好的 FLT3-ITD 患者不建议常规进行alloHCT。先前分类的困难(随后在 ELN2022 指导原则中解决)在于FLT3-ITD AR 并非标准化指标,较长的 ITD 易受 PCR 模板偏倚的影响,因此可能被错误分类为低危。新的 ELN2022 指南现在将所有 FLT3-ITD AML 归类为中危,无论 FLT3-ITD AR 或 NPM1 共突变状态如何。因此(如果合格)所有 FLT3-ITD AML 患者现在均应考虑进行alloHCT。

 

FLT3突变AML的MRD

 

MRD的预后价值在 AML 中得到越来越多的认可。与 MRD 阴性患者相比,诱导化疗后 MRD 阳性患者的复发风险增加且OS缩短。ELN2022 指南现在扩展了 CRi 和 CR 伴部分血液学恢复 (CRh) 的缓解标准,将患者细分为 MRD 阳性或阴性。现在可以根据 MRD 状态升级或降级特定患者的风险分层。对于FLT3-ITD AML,MRD阴性、ITD缩短和其他良好预后标志物可能会鉴别出哪些患者可以放弃alloHCT;但就目前而言,CR1 alloHCT 仍可为所有 FLT3-ITD AML 患者提供最佳的生存机会。

 

FLT3-ITD MRD 的评估带来了明显的挑战和优势。评估 AML MRD 的最常用技术是多参数流式细胞术和聚合酶链反应 (PCR)。在 FLT3 突变AML 中,传统上使用常规 PCR 评估MRD,但由于模板偏倚而灵敏度较差。可能成为首选方法的新兴方法为PCR-NGS(二代测序),这是一种两步过程,能够在非常低的水平检测 FLT3-ITD 突变。在临床实践中,区分真正的 MRD 和不确定潜能的克隆性造血 (CHIP) 可能具有挑战性,但在 FLT3-ITD 突变的 AML 中MRD评估更加简单,有两个原因:首先,FLT3突变具有白血病特异性,因此 FLT3 MRD 不与任何良性突变混淆。其次,每个患者的 ITD 具有独特的长度,因此它可作为该患者 FLT3 突变白血病克隆的指纹,复发时可能出现新的 FLT3 突变白血病克隆(具有不同的ITD),但检测相同长度的 ITD 有助于可靠地证明存在原始白血病克隆,从而增加了 MRD 检测的特异性。

 

异基因移植后的维持治疗

 

alloHCT并非 FLT3-ITD AML 的灵丹妙药。在临床实践常规使用 FLT3 抑制剂之前,高达50%的 FLT3-ITD AML 在 alloHCT 后复发。进入RATIFY 后时代,患者 alloHCT 时的 MRD 阴性缓解更深且更多,因此alloHCT后复发的患者可能更少。然而alloHCT后复发仍是 FLT3-ITD AML 的一个可怕现实,而使用 FLT3 抑制剂进行 alloHCT 后维持治疗是一种可行的预防策略。

 

索拉非尼和米哚妥林均已在 FLT3-ITD AML 患者中用于alloHCT后维持。II 期 RADIUS 研究将60例18-70岁的 CR1 FLT3ITD AML 患者随机分配至12个月米哚妥林组和对照组,没有效力显示组间差异,但显示了米哚妥林与对照组相比改善无复发生存期 (RFS) 的趋势(HR=0.46[95%CI,0.12-1.86];p =0.27)。II 期 AMLSG 16-10研究补充了 RATIFY 和 RADIUS研究,测试了米哚妥林+强化化疗诱导、巩固和单药米哚妥林维持治疗12个月,纳入了440例 FLT3-ITD AML 患者,其中201例患者接受alloHCT,128例 (64%)  alloHCT的患者接受了米哚妥林维持治疗。结果米哚妥林维持治疗对老年(61-70岁)和年轻患者的耐受性相同,但鉴于未随机化而无法得出关于治疗疗效的结论。

 

总的来说,米哚妥林的研究提示 FLT3 抑制剂 alloHCT 后维持治疗可能获益,但两项研究中延长米哚妥林持续时间均难以耐受,主要是由于 GI 毒性。在 AMLSG 16-10研究中,84%的患者降低了米哚妥林的剂量,治疗持续时间实际上更接近9个月。同样,在 RADIUS 研究中,约一半的患者完成了完整的12个月米哚妥林治疗,大多数患者可耐受治疗10.5个月。外推alloHCT 后米哚妥林维持治疗的研究的另一个挑战,在于确定其在 RATIFY 后时代的适用性:RADIUS中的患者之前未接受过 FLT3 抑制剂,而AMLSG 16-10中的患者在 alloHCT 前接受了与 RATIFY不同的米哚妥林方案,因此很难知道如今在诱导和巩固治疗中接受米哚妥林治疗的患者,在alloHCT后维持治疗时是否仍会从米哚妥林中获益。

 

与米哚妥林相比,索拉非尼似乎为 alloHCT 后维持治疗带来了更多的希望。在 II 期双盲 SORMAIN 研究中,82例18-75岁的 FLT3-ITD AML 患者alloHCT 后随机接受24个月索拉非尼治疗VS安慰剂治疗。与 RADIUS 相比,SORMAIN包括 CR2 及以上移植患者和既往暴露于 FLT3 抑制剂的患者。SORMAIN研究证实,与安慰剂相比,索拉非尼可显著改善24个月RFS率(95% vs 53.3%,p=0.002);并且如果在 alloHCT 前为 MRD 阴性或在 alloHCT 后为 MRD 阳性,患者更有可能从索拉非尼中获益。SORMAIN研究得到了另一项 alloHCT 后索拉非尼 III 期开放标签研究的进一步补充,它纳入202例18-60岁 FLT3-ITD AML 患者随机接受6个月的索拉非尼治疗VS对照治疗,纳入患者允许在入组前使用 FLT3 抑制剂(括索拉非尼),结果索拉非尼维持治疗与对照组相比有显著获益(HR=0.25,95%CI 0.11–0.57;p=0.0010)

 

使用 FLT3 抑制剂进行 alloHCT 后维持治疗具有潜力,但最佳 FLT3 抑制剂、治疗持续时间和对当今患者人群的适用性仍不清楚。因此对于每种临床环境必须仔细考虑每种 FLT3 抑制剂,例如alloHCT后米哚妥林研究证明,与一线治疗相比,alloHCT后维持中的药物耐受性变得更重要。此外对一代与二代 FLT3 抑制剂的偏好也存在疑问,虽然二代 FLT3 抑制剂更有效且耐受性更好,但 alloHCT 后索拉非尼可能产生同种免疫效应(与 FLT3 抑制无关),因此alloHCT后维持可能更适合一代 FLT3 抑制剂。

 

老年或非体健(unfit)患者的治疗

 

对于适合强化化疗的老年患者,AMLSG 16-10研究将 RATIFY 结果外推至60-70岁的患者,虽然与年轻患者相比老年患者的心脏和肺毒性更多(主要是肺炎)。对于不适合强化化疗的患者,III期 VIALE-A 研究为一线治疗设定了新的标准治疗,使用维奈克拉(Ven) 400mg联合去甲基化药物 (HMA) 如阿扎胞苷(Aza) 75 mg/m2/天,约28天为1周期 (Aza/Ven);一旦达到缓解则继续 Aza/Ven 治疗或进行alloHCT(如合格)。

 

将 FLT3 抑制剂纳入 Aza/Ven 方案的挑战很多。首先,与 FLT3wt 患者相比,FLT3-ITD患者对 Aza/Ven 的应答率降低,且应答持续时间更短。其次,不适合 alloHCT 的患者使用 FLT3 抑制剂的持续时间仍未知。最后,如何安全地将 FLT3 抑制剂与 Aza/Ven 或其中某个药物联合使用的问题仍在研究。

 

FLT3 抑制剂联合Aza 单药最初令人鼓舞,但最终无效。部分一代和二代 FLT3 抑制剂与联合Aza 单药或与低剂量阿糖胞苷 (LDAC) 进行探索,而Aza/索拉非尼仍然是美国国家综合癌症网络 (NCCN) 的 2A 类推荐药物。但随机开放标签 III 期 Lacewing 研究在不适合强化化疗的新诊断 FLT3 突变 AML 患者中比较了Aza+吉瑞替尼与 Aza 单药,结果Aza+吉瑞替尼与 Aza 单药相比没有获益,并且将这一结果与 VIALE-A 并列(Aza/Ven VS Aza 单药),可推断 Aza/Ven 在新诊断 FLT3 突变 AML 的一线治疗中优于Aza+吉瑞替尼。

 

对于不适合强化化疗的患者, Ven +吉瑞替尼的挑战是一线可能太难耐受。AML-162 是一项正在进行的Ven+吉瑞替尼治疗 R/R FLT3 突变 AML 患者的 1B 期研究,54例患者(平均年龄64岁)接受Ven 400 mg(3天剂量递增后)+吉瑞替尼120 mg每日一次治疗,28天/周期。虽然改良复合完全缓解 (mCRc) 率较高(74.5%),中位 OS 为10个月,但94%的患者发生3-4级不良事件,包括72%的严重不良事件。在早期报告中mCRc被分为组成部分,65%的 mCRc 为形态学无白血病状态 (MLFS),仅35%为真正的CR、CRi或 CR 伴血小板不完全恢复 (CRp)。再生障碍的程度也应注意,所有 Ven 剂量和所有吉瑞替尼剂量的一半和48%中发生的剂量中断次数也反映了这种常见的再生障碍;Ven+吉瑞替尼在临床试验之外可能太难耐受,至少在一线中是如此。

 

HMA、Ven和 FLT3 抑制剂的三联治疗也在研究中,但数据不足以得出关于疗效或毒性的结论。新诊断和 R/R FLT3 突变 AML 中一项小型 II 期研究中,患者接受地西他滨、Ven和任何首选 FLT3 抑制剂治疗10天,新诊断患者的复合完全缓解 (CRc) 率为92%,未报告再生障碍,感染率与 Aza/Ven 相当;然而FLT3抑制剂的数量少和异质性限制了进一步分析。HMA、Ven和 FLT3 抑制剂的三联治疗目前正在早期临床试验中进行研究,只有时间才能判断这些方案是否对一线unfit的患者人群骨髓毒性是否太高。

 

作者提出一个unfit患者人群中替代 Ven+吉瑞替尼或三联方案的合理方案。序贯方案包括使用1-2个周期的 Aza/Ven 诱导缓解,然后根据患者重复评估的fitness给予含吉瑞替尼方案,如HiDAC +吉瑞替尼、Aza +吉瑞替尼、Ven +吉瑞替尼、HMA和Ven +吉瑞替尼,甚至是吉瑞替尼单药。这种序贯方案的原理有三个:首先,保留吉瑞替尼用于缓解后,造血功能恢复可转化为耐受性改善和剂量中断减少。其次,诊断时大部分白血病负荷不依赖FLT3,故在患者缓解后加用吉瑞替尼可能不会产生不利影响。最后,序贯给药方案可以频繁重新评估患者fitness。一旦使用 Aza/Ven 达到缓解,患者可能就适合alloHCT,此时 HiDAC+吉瑞替尼、HMA和 Ven+吉瑞替尼或 Ven+吉瑞替尼可能是 alloHCT 前追求深度 MRD 阴性缓解的最适合方案。或者,患者可能结束 Aza/Ven 诱导,但持续unfit不适合alloHCT,此时更温和的方案(例如 Aza+吉瑞替尼或吉瑞替尼单药)可能更合理。这种序贯给药策略为 FLT 抑制剂联合Ven (+/-HMA) 的一线联合治疗提供了一种合理的替代方案,代表了目前在无法耐受强化化疗的新诊断 FLT3 突变 AML 患者中的治疗实践。

 

复发/难治性FLT3突变AML

 

复发/难治性 (R/R) FLT3突变 AML 的预后不佳,没有特定的补救性化疗方案优于任何其他方案,然而清髓性、FL诱导、挽救性化疗都可能加强 FLT3 突变的白血病克隆。已在 R/R FLT3 突变 AML 患者中评估了quizartinib和吉瑞替尼。

 

多国 III 期 QuANTUM-R 研究将367例≥18岁的 R/R FLT3-ITD AML 患者随机分配至quizartinib 60 mg/天(30 mg导入期)组与挽救性化疗组。quizartinib组的 OS 长于化疗组(HR=0.76[95%CI 0.58-0.98];p=0.02),中位 OS 分别为6.2个月和4.7个月。但由于试验设计困难,quizartinib随后被 FDA 拒绝批准。此外人们还担心quizartinib组中 alloHCT 数量增加 (32% vs. 11%) 可能混淆结果。

 

III 期 ADMIRAL研究中吉瑞替尼治疗 R/R FLT3 突变AML,将371例≥18岁的 R/R FLT3 突变 AML 患者随机分配至吉瑞替尼 120 mg/天组和挽救性化疗组;吉瑞替尼组的生存期相比挽救性化疗组显著改善(中位 OS 分别为9.3和5.6个月;死亡的HR=0.64 [95%CI:0.49-0.83];p<0.001)且耐受性也更好。但仅12.4%的患者既往接受过 FLT3 抑制剂治疗,故难以确定 FLT3 突变 R/R 患者在 RATIFY 后时代能否继续从吉瑞替尼单药治疗中获益。

 

参考文献

Rebecca Bystrom, Mark J Levis.An Update on FLT3 in Acute Myeloid Leukemia: Pathophysiology and Therapeutic Landscape.Curr Oncol Rep . 2023 Feb 18. doi: 10.1007/s11912-023-01389-2.

 

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