梁兆光：心力衰竭合并心房颤动患者治疗新进展

背景
    心房颤动（房颤）是临床常见的心律失常，其常和心力衰竭（心衰）共存，并且对心衰的病理生理、治疗和预后有重要的影响。在所有心衰人群当中，合并房颤的患者心功能分级、运动耐受性、生活质量及预后更差。欧洲心力衰竭调查II新近证实，以急性心力衰竭入院患者最常见的基础疾病之一即为房颤。
    从目前搜集的数据来看，心衰患者的房颤发病率不一致，但总体发病率在30-40％。心衰患者的房颤发病率高，部分与心律失常和心衰在病理生理及预后方面有密切联系相关，房颤的发病率与心衰NYHA分级密切相关。
    心衰患者出现房颤是心衰进展、恶化的标志，同时房颤一旦发作又对心脏的血液动力学造成极大的影响进而加重心衰。房颤和心衰都可被共同的常见因素所诱发，如心肌缺血、高血压和年龄等。高心室率，心房收缩功能障碍，不规则的心脏舒缩周期为心衰合并房颤的临床特征。最终，心衰合并房颤可能引发恶性循环,导致疾病的恶化和预后的不良。
    由于房颤常常没有临床症状而很多心衰患者发现时已处于进展期，因此难以评判是房颤导致心衰发生，还是心衰导致房颤发生。在新近的一次以社区为基础的研究显示，三分之一的患者在心衰诊断前就有房颤的病史，三分之一的心衰患者在4年的随访时间内由窦性心律发展为心律失常。一个359947人的大样本调查发现除外年龄及其他危险因素，房颤患者心衰的发病率高于正常人2倍。然而，较总体发病率而言，房颤患者心衰的发病率较低（9％），提示大多数心衰患者的房颤发生于心衰发病后。
心衰伴房颤患者的预后
    应用坎地沙坦治疗心衰评估其降低心衰的发病率和死亡率的研究中，入选7599名有症状的心衰患者，发现无论左室射血分数如何，房颤患者的发病率和死亡率更高，甚至在无症状的心衰伴房颤患者中亦如此。在一个为进展中心衰患者植入CRT-D的多中心大型实验中，起搏器记录到房性心律失常持续10分钟以上者，心衰的死亡率或住院率高2倍以上。有趣的是，患者若是先心衰后房颤比先房颤后心衰患者的预后更差。
    最近的meta分析显示，与窦性心律的心衰患者相比，心衰伴房颤患者的预后更差。在包括255个中心的99810名心衰患者的GWTG-HF研究发现房颤，尤其是新被诊断的房颤，可以独立预测心衰患者预后不良。同时，心衰也是进展为持续性房颤的预测因子。然而，最近2个大型、长期跟踪（7年/8年）研究显示，对于缺血性心衰患者，房颤是预后不良的重要预测因子，而在没有冠脉疾病的患者中，房颤对预后没有影响。
节律控制及室率控制
    对引起房颤的原因（如：甲亢、电解质紊乱、未控制的高血压和严重的二尖瓣疾病）予以确认并给予适当的处理后，患者可恢复为长期的窦性心律。另外，其他因素（如：急性心肌缺血、近期手术、哮喘加重、慢性肺部疾病、大量饮酒等）在选择房颤治疗方案时也应被考虑进去。无论选择何种治疗方案，所有心衰患者均应接受包括ACEI或ARB药物的标准化治疗。
    目前已经发表的研究并没有表明心衰伴房颤患者节律和室率控制哪种获益更多。大型研究充血性心力衰竭合并心房颤动（AF-CHF）入选了1376名阵发或持续性房颤并伴有临床症状的收缩性心衰（LVEF≦35％，NYHA分级II-IV级）患者，节律控制组利用电复律后胺碘酮维持，结果显示节律控制组并没有比室率控制组有更多的获益，却增加了患者的住院率。
    RACE试验对持续性房颤的室率控制和节律控制进行比较认为，节律控制能使心衰伴房颤患者的心血管病死亡率和心衰住院率下降。但该实验仅为随机分组试验，同时入选患者并没有限制为左室收缩障碍患者，这使该实验结论得不到肯定。同样，节律控制能否提高患者的生活质量也存在争论。
    根据目前的指南认为，如果房颤是继发于一些已知的因素（如甲亢、近期肺炎等），通过室率控制难以减轻房颤导致的相关症状或维持血液动力学稳定，赞成进行节律控制。
节律控制
    如果认为有必要恢复窦性心律，电复律的耐受性良好并且即使是LVEF降低的患者大多数也可成功转复，是心衰伴房颤患者转复的首选。电复律成功率和房颤的复发率，在心衰和非心衰患者当中已被证明是相似的。心衰合并持续性房颤患者更愿意接受室率控制。
    虽然房颤节律控制的主要原则也适用于心衰患者，但在抗心律失常药物应用方面受到一些限制。目前，胺碘酮是唯一可用于收缩性心衰的抗心律失常的药物。一种新型的抗心律失常药物决奈达隆的临床试验，发现该药增加心血管疾病住院风险和使房颤患者过早死亡。因此，决奈达隆不被欧洲心脏病学会推荐用于有症状心衰（NYHA分级II-IV级）和左室收缩功能障碍患者的节律控制。同时，ACC /AHA /HRS指南特别指出决奈达隆禁止用于NYHA分级IV级心衰患者或近来需要住院或心内科就诊的NYHA分级II-III级的心衰患者。
    尽管有优选的药物治疗，对房颤的节律、室率或症状的控制也有争论，而在收缩性心衰中其可能造成截然不同的结果。虽然大体上节律控制策略没有显示出比室率控制策略的优越性，但这可能部分是由于现在抗心律失常药物应用受限及临床试验终点判断不同所致。长期服用胺碘酮常常出现副作用，可能需要其他的干预措施，如：肺静脉隔离（PVI）或房室结消融（AVNA）。因此，可能通过PVI治疗房颤似乎是对心衰患者有益的选择，尤其是在那些难以控制室率和症状的患者。
    对有症状的阵发性房颤不伴或伴轻微结构性心脏病患者进行PVI而维持窦性心律较药物治疗长期获益。但有症状的心衰患者，尤其是伴有慢性房颤患者PVI的有效性尚未明确。在58例患者的研究中房颤伴充血性心衰（左室射血分数＜45％），PVI能明显改善左室收缩功能和左室大小、运动耐力和生活质量。值得注意的是，无论在消融前是否得到充分的室率控制，左室射血分数均会提高。虽然消融术后心肌收缩功能得到改善在大多数的研究报告中均有提到，但对死亡率、运动耐量和生活质量的影响并不确定。
    大多数研究表明，房颤复发是心衰患者PVI后的常见问题，高达80％的患者需要重复干预。一个随机观察的meta分析报道有左室收缩障碍和无左室收缩障碍的患者PVI后房颤的复发率和并发症发生率相似，但有左室收缩障碍患者需要更多的重复干预。
    目前，对于心衰伴房颤经最佳药物治疗控制室率和节律后仍有症状的患者应行PVI治疗，而这些治疗应由有经验的专家实施。目前CASTLE-AF试验正在验证心衰伴房颤患者PVI的有效性。在该试验中，入选420名有症状的阵发性或持续性收缩性心衰（LVEF≦35％，NYHA分级II-IV级）伴房颤而不愿服用胺碘酮的患者随机进行PVI或常规治疗，跟踪随访至少3年，主要终点是全因死亡或心衰恶化需要额外住院。
室率控制
    心衰伴房颤的最佳室率控制指标仍在评估中。大部分随机临床试验所倡导的可接受的室率控制为休息时<80次/分和运动时<110次/分（可易于通过6min步行试验）。在一个独立的研究将614名持续性房颤患者随机分为严格的室率控制组（如上述临床试验要求）和宽松的室率控制组（休息时小于110次/分）。两组至少2年的随访期间在心血管死亡的复合终点、心衰住院率、中风，系统栓塞，出血，危及生命的心律失常方面没有观察到差异。再者，（RACE II）试验发现宽松（80至110次/分）或严格（＜80次/分）控制永久性房颤的心脏重塑之间没有区别。
    因此，一个宽松的室率控制容易实现，并且与严格的室率控制似乎是同样有效的。这些结果的血液动力学机制尚未完全了解，可能原因是在心房收缩不协调的情况下，室率相对过缓并不能明显增加心室的充盈。
    为了控制收缩性心衰患者的室率，首选β阻滞剂优于地高辛，β阻滞剂能够控制休息和活动时的室率，显著降低收缩性心衰的发病率和死亡率。一个单中心的研究入选1269名房颤患者，应用β阻滞剂降低患者死亡率，而单用地高辛治疗不增加生存率。地高辛和β阻滞剂联合应用比单用β阻滞剂更有效的控制休息时心室率。加用地高辛并不比单用β阻滞剂降低死亡率。SPORTIF（心房颤动患者使用口服凝血酶抑制剂预防中风）研究III及V显示洋地黄类药物甚至可能增加心衰伴房颤患者的死亡率。限率性钙通道阻滞剂（维拉帕米和地尔硫卓）由于其负性肌力作用不建议收缩性心衰患者应用，但可用于左室EF值正常的心衰患者。
    一项系统回顾以窦性心律为基础，随机安慰剂对照的临床试验(11952名患者入选)报告发现，在跟踪随访期间与安慰剂组相比，β阻滞剂可降低新发心房颤动的发病率27％，这为常规使用β阻滞剂治疗心衰提供了依据。
心脏再同步治疗
    有证据表明，CRT能够使严重的窦性心律、收缩不同步的收缩性心衰患者临床获益。然而，大多数的CRT临床试验排除了房颤患者，CRT在心衰伴房颤患者的有效性大多来自于临床观察(主要为回顾性)研究。
    小型，单盲研究MUSTIC（Multisite Stimulation in Cardiomyopathies）入选59例房颤持续时间超过3个月由于慢室率或QRS波时限≧200ms需要永久心室起搏患者，该实验出现了较高的退出率(42％)。经过3个月的CRT和3个月的传统起搏的交叉治疗，并未在主要终点6分钟步行距离方面显示出任何差异。同时，辅助分析显示对于轻度（EF值40-49％）至中度（EF值30-39％）心衰CRT治疗没有发现房颤对CRT治疗效果有任何显著影响，但该实验只挑选室率控制良好的持续性房颤患者。
    来自意大利最大的多中心大型回顾性分析评价持续性房颤患者CRT治疗效果，首先分析比对了162名有持续性房颤病史CRT治疗的患者与511名无房颤病史的CRT患者的治疗效果。与以往的回顾分析结果相似，该分析显示窦性心律患者和房颤患者的心脏结构和收缩力均明显持续改善，同时患者体力也随之增强。尽管房颤患者年龄较大，多处于心衰终末期（但患者较少有冠状动脉疾病），但CRT治疗仍有一定效果。最近该组试验人员又发表一份对CRT患者长期随访（中位数接近3年）研究报告，在调整了临床和人口统计学差异后，证实房颤与全因死亡率及心脏病死亡率无关。
    然而，房颤患者CRT治疗也存在具体问题，如不规则心室收缩和常见的室率控制问题。这些特点对双心室起搏产生负面影响。事实上，一项前瞻性亚组分析研究显示，只有接受房室结消融的患者在运动耐力、心脏收缩力及心脏重塑方面有显着的改善，而未经消融患者在这些方面却无明显获益。同时，房室结消融的患者死亡率比药物控制室率患者降低3.5倍。
房室结消融产生这样好的影响归结于以下几个因素。容易控制室率（包括消除了起搏和自身下传的真或假性融合）和实现更有效的双心室起搏，有助于更高效的心室舒张充盈从而产生更好的心脏血流动力学效应。事实上，未接受房室结消融房颤患者70％没有得到足够的双心室起搏（CRT比例<85％），而房室结消融后患者实现了几乎100％时间的双心室起搏。一项多中心回顾分析调查了330名收缩性心衰伴持续性房颤接受CRT治疗患者，随访时间中位数为4个月，10％患者有自发恢复窦性心律的经历。这项研究对‘持续性’房颤是否存在潜在的可逆性提出了疑问，值得进一步探索和研究。
    房室结消融可以使用于药物控制室率不理想及PVI后仍有症状的患者、并得到有效地室率控制。然而，房室结消融是不可逆的，需要持久的起搏，对充血性心衰患者来说双室起搏是最好的选择。AVAIL CLS/CRT随机试验对难治性房颤进行房室结消融，经过6个月的随访，结果显示左心大小和功能有显著的提高，而常规右室起搏患者未获益。一项前瞻性随机多中心大型试验（N=186）显示，房室结消融后植入CRT患者的复合终点（心衰相关的死亡、住院或心衰恶化）为11％，而右室起搏组为26％，全因死亡率二组相似（P=0.005，跟踪随访的中位数为20个月）。
    新近，有二个meta分析研究进展性心衰或室间不同步合并房颤患者CRT治疗效果，对六个试验的meta分析，包括768名房有症状心衰合并房颤CRT治疗患者，显示房室结消融显著降低患者全因及心脏死亡率，提高NYHA心功能分级。根据近期的指南，CRT只被考虑用于NYHA III级或非卧床IV级的房颤患者，左室EF≦35％，QRS时限≧120ms。另外，由于心动过缓或房室结消融需要起搏，并且预计生存1年以上者也应被考虑。
中风预防
    心衰是房颤患者血栓形成的重要危险因素之一，是临床评估血栓栓塞的风险评分的一部分[CHADS2,CHA2DS2-VASc:心衰、高血压、年龄≧75岁（2分）、糖尿病、血管病变(2分)、年龄65-74岁及女性]。因此，心衰患者具有任何其他危险因素需要终身口服抗凝药。即使在少数心衰患者没有任何其他危险因素，抗凝治疗应被视为一种最好的选择。
然而，由于出血风险，心衰患者口服抗凝药的起始和延续应被慎重考虑。应用HAS-BLED评估出血风险：高血压，肾或肝功能异常（各1分），中风，出血史或出血倾向，异常INR值，老年（＞65岁），服用药物/酒精（各1分）。得分≧3分的高出血风险患者在起始抗凝时需特别小心和定期检查。异常INR值只适用于已经服用华法令患者。如果HAS-BLED被用于评估非抗凝病人的潜在出血风险，那么异常INR值为0分。
    尽管华法林是口服抗凝治疗的基石，几种新型抗凝药物已成功完成Ⅲ期临床试验：口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯、口服Xa因子抑制剂利伐沙班和阿哌沙班。所有三个主要的随机临床试验评价这些药物在包括心衰亚组的房颤患者的作用。例如，随机试验评价华法林和达比加群酯（达比加群酯，n=18113）长期抗凝治疗效果，其中32％为心衰患者；Xa因子抑制剂利伐沙班每日一次口服与维生素K相比在房颤患者中对中风和栓塞的预防作用（利伐沙班，n=14264）试验中65％为充血性心衰患者；阿哌沙班与乙酰水杨酸（ASA）预防不适于维生素K拮抗的房颤患者中风试验（阿哌沙班，n=18201）中，心衰或左室EF下降者占35.5％。所有的这些试验没有发现心衰对临床结果有影响。然而，这些新的药物禁用于严重肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min），因此有些心衰患者不能使用。同时，目前没有方法来逆转这些药物诱导的抗凝作用。不过，在未来这些药物可能由于其优点和华法林禁忌症患者而被应用。例如，美国心脏病学会的关注心衰指南计划（GWTG）入选的超过25000房颤心衰患者中9.2％有华法林禁忌症。
    虽然心衰伴房颤患者服用新型药物的临床并发症正在评估中，但关键是这些药物适用于所有适合华法林治疗的患者。美国心脏病学会的关注心衰指南计划显示，没有禁忌症的心衰患者中，只有64.9％(中位数)的患者从入院到出院给予了华法林治疗，并且这个数字在3.5年内没有提高，次优的抗凝治疗在其他研究中也大致如此。作为对房颤患者整体综合处理的一部分，抗凝在未来留下了很大的改进空间。
结论
    房颤常与心衰共存，而房颤的存在又对心衰预后有显著的影响。对绝大多数心衰伴房颤患者是需要抗凝治疗的。目前没有证据表明在心衰伴房颤患者中常规实行节律控制策略会带来任何好处。室率控制与电复律和抗心律失常的节律控制一样对大多数房颤心衰患者有效。在未来，肺静脉隔离根治房颤和房室结消融控制室率可能成为心衰合并房颤患者治疗的选择方案，但仍需进行对照试验予以证实。