JNNP:脑脊液中粒细胞活化标志物区分急性神经脊髓炎谱系障碍和多发性硬化

视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）和复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）具有共同的临床和影像学特征，因此可能会推迟选择适当的治疗方法。检测靶向星形胶质细胞水通道抗水通道蛋白-4（aAQP4）的自身抗体已成为诊断NMOSD的关键生物标志物工具。然而，最终符合NMOSD标准的患者中有20%-40%仍然是aAQP4，这使得建立准确的诊断更加困难。此外，aAQP4的存在或滴度与临床疾病特征无关。 NMOSD中的几种生物标志物往往比MS中的更高，例如，胶质原纤维酸性蛋白（GFAP），和S100B（均为星形细胞损伤的标志物）、神经丝轻链（NfL，神经轴突损伤的标志）、趋化因子（C-X-C基序）配体13（CXCL13，一种B细胞引诱剂）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）（均为白细胞粘附分子）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9，一种基质重塑明胶酶）。然而，由于这两种疾病的浓度范围重叠，所有疾病都缺乏必要的诊断特异性，脑脊液（CSF）或血液水平与临床严重程度之间的关系仍不确定。

在NMOSD中，中性粒细胞的激活发生在血液循环中，95%的NMOSD脑组织标本中观察到中性粒细胞侵入发炎的神经组织，这一特征将其与典型的MS病变明确区分开来；最近在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）中也证实了粒细胞侵袭参与病变形成。在急性炎症过程中，粒细胞释放出广泛的蛋白酶和其他蛋白质，粒细胞活化标记物（GAM），其中一些是细胞特异性的，如中性粒细胞弹性蛋白酶（nEla）、髓过氧化物酶（MPO）、基质金属蛋白酶-8（MMP-8）和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL），或者是部分细胞特异性，如金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）和MMP-9。在NMOSD中，包括在aAQP4−病例中，GAM在CSF中产生体液足迹，从而将NMOSD与RRMS区分开来，并且它们的水平与CSF采样时的临床严重程度相关，以支持它们在NMOSD的发病作用，如临床前模型和神经病理学发现所示。在这项病例对照研究中，量化了急性和亚急性/慢性（s/c）NMOSD和RRMS中GAM的水平，以及MMP-9、NfL、GFAP、S100B、ICAM-1、VCAM-1、CXCL13，以确定用于诊断急性期NMOSD的精确医学工具。本研究发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）.

定量了五种GAM（中性粒细胞弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、基质金属蛋白酶-8、金属蛋白酶组织抑制剂-1）的CSF水平，以及一组炎症和组织破坏标志物，已知在NMOSD和MS（神经丝轻链、神经胶质原纤维酸性蛋白、S100B、基质金属蛋白酶-9、细胞间粘附分子-1、血管细胞粘附分子-1）中上调，在两组混合型NMOSD和复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）患者中。

NMOSD患者临床疾病严重程度与粒细胞活化标志物水平之间的相关性 

在急性NMOSD中，GAM和粘附分子（而不是其他标志物）高于RRMS，并与实际临床残疾评分相关。GAM水平峰值出现在NMOSD发作开始时，而MS的GAM水平稳定较低，这使得在临床恶化开始后≤21天内可以区分这两种疾病。GAM的复合物提供了0.90–0.98的曲线下面积值（特异性为0.76–1.0，敏感性为0.87–1.0），以区分NMOSD和MS，包括所有未经治疗的抗水通道蛋白-4（aAQP4）抗体阴性患者。

NMOSD和RRMS中生物标志物水平在疾病恶化后标志

GAM在CSF中产生体液标志物，可用于临床区分这两种疾病，在首次疾病恶化的情况下，其敏感性和特异性与aAQP4相同。研究结果还通过其水平与NMOSD恶化时的临床严重程度的相关性，将GAM确立为疾病活动标志物，这一特征将GAM与aAQP4.4的纯诊断能力区分开来。此外，由于GAM在aAQP4−NMOSD中也上调，它们可以缩小这些患者的诊断差距。因此，代谢组学方法已允许基于后一种疾病中肌苷醇和甲酸盐的血浆水平增加，以高精度区分aAQP4−NMOSD与MS；与本文的研究队列不同的是，这些结果来自于复发后的人群，目前尚不清楚这两种疾病之间的区别是否也适用于急性疾病。

GAM水平与CSF粒细胞增多症和急性残疾评分的相关性强化了NMOSD中粒细胞的募集和激活、神经组织损伤和残疾发展之间的发病联系的概念。在这种情况下，值得注意的是，尽管在采样前进行了皮质类固醇或免疫调节治疗，但大量急性和s/c NMOSD患者的GAM浓度显著增加。这种治疗在NMOSD恶化过程中减少GAM表达的能力有限。

目前的研究结果将GAM确定为NMOSD的第一个生物流体标志物，反映神经损伤的临床程度。其次，他们将GAM确立为aAQP4的替代生物标志物，用于NMOSD与RRMS的鉴别诊断，也包括aAQP4疾病，该疾病与典型的NMOSD粒细胞激活共同作为一种常见的病理机制。