【AASLD2024速递】合并脂肪肝对慢乙肝患者抗病毒治疗疗效影响的争议

编者按

第75届美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）于当地时间2024年11月15日至18日在美国圣地亚哥举行。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD，前称NAFLD）在全球范围内高发，我国城市人口中MAFLD的患病率高达30%。MAFLD与慢性乙型肝炎（CHB）的共病已成为临床实践中的一个重要挑战，如何在MAFLD和CHB共病的背景下优化抗病毒治疗方案，也成为当前肝病领域亟待解决的问题。虽然MAFLD的代谢特征可能改变病毒性肝炎的病程及患者的免疫应答，但其对CHB药物治疗的具体作用仍不明确。

在AASLD2024摘要中，大连医科大学附属第一医院朱英教授团队发表扬帆项目（MASLD对乙肝病毒感染和临床治愈及预后的影响及机制研究—前瞻性、多中心、真实世界研究）阶段性数据，结果显示合并MAFLD的慢乙肝患者的病毒学应答与肝纤维化改善更佳。新疆医科大学附属中医医院王晓忠教授团队发布甘泰项目（PEG IFNα-2b联合NAs治疗CHB合并/不合并非酒精性脂肪性肝病临床疗效的多中心、前瞻性研究）的最新研究成果，结果显示，合并NAFLD可能是慢乙肝患者PEG IFNα-2b联合NAs治疗疗效下降的影响因素。肝霖君与您分享相关内容。

01 合并MAFLD的慢乙肝患者对PEG IFNα-2b联合NAs治疗的应答更佳

研究方法

该研究纳入了90名18-60岁的CHB患者，根据是否合并MAFLD分为CHB组（n = 48）和CHB+MAFLD组（n = 42）。所有患者接受了48周的PEG IFNα-2b联合NAs治疗，合并MAFLD组患者同时接受抗MAFLD治疗。

研究结果

• 患者特征：平均年龄44.8 ± 8.7岁，66.7%为男性。CHB组和CHB+MAFLD组的平均基线HBsAg和pgRNA水平分别为2.64 ± 0.93 log₁₀ IU/mL和2.18 ± 1.40 log₁₀ copies/mL。CHB+MAFLD组患者的基线ALT和GGT基线水平显著高于CHB组。49、39和26名患者分别完成了12、24和48周的治疗，且有完整数据。

• 疗效评估：在治疗的第12周、第24周、第48周，CHB+MAFLD组患者中达到HBsAg及pgRNA下降 ≥ 0.5 log的患者比例均显著高于单纯CHB组。CHB+MAFLD组患者在第12、24、48周分别有44%、60%、81.2%的患者肝纤维化改善≥1级，而CHB组的比例为16.7%、26.3%、40%（P均< 0.05）。

• 疗效相关性分析：控制衰减参数（CAP）值与血清pgRNA、HBsAg呈负相关（P < 0.05），尿酸（UA）与血清pgRNA呈负相关（P < 0.05）。

• 基因分析：生物信息学分析显示，EGR1、FOS、JUN等基因与CHB和MAFLD的共同发病机制密切相关。

图1 CHB和CHB+MAFLD组中达到不同程度HBsAg和pgRNA下降以及肝纤维化改善≥1级的患者比例

研究结论

合并MAFLD的CHB患者在接受PEG IFNα-2b联合NAs治疗后，病毒学应答与肝纤维化改善均优于单纯CHB患者。MAFLD可能通过激活免疫及抑制线粒体自噬的机制抑制HBV复制，从而增强治疗效果。

02 合并NAFLD可能是慢乙肝患者PEG IFNα-2b联合NAs治疗疗效下降的影响因素

研究方法

本前瞻性、多中心、真实世界研究共纳入来自6家医疗中心的67名确诊为CHB且接受NAs治疗超过6个月的患者，分为合并或不合并NAFLD组。所有患者均为HBeAg阴性、HBsAg ≤1500 IU/ml 且 ALT <5 ULN。所有患者均接受了PEG IFNα-2b联合NAs治疗48周。研究主要终点为合并与不合并NAFLD的CHB患者的抗病毒治疗应答差异。

研究结果

• 患者特征：共纳入67例CHB患者，其中分别有54例、40例患者随访至24、48周。

• HBV DNA检测不到：在治疗48周后，合并NAFLD组患者HBV DNA检测不到的比例为87.50%（14/16），显著低于单纯CHB组（100.00%，24/24）。

• HBsAg下降：治疗24和48周时，单纯CHB患者的HBsAg显著下降（P < 0.05），而在合并NAFLD的CHB患者中，治疗24和48周时HBsAg下降未达到统计学意义（P > 0.05）。治疗48周后，单纯CHB患者HBsAg下降>1 log或转阴的比例高于合并NAFLD的CHB患者（37.50%，9/24 vs. 15.00%，6/16）（P > 0.05）。

• ALT变化：两组ALT在24周时均显著升高，48周时均降低，组间差异无统计学意义。

研究结论

合并NAFLD可能是CHB患者PEG IFNα-2b联合NAs治疗疗效下降的影响因素。

肝霖君有话说：

既往已有多项研究针对脂肪肝在慢乙肝患者疾病进展以及抗病毒治疗中产生的影响进行了探讨，但并没有定论，本次分享的两个研究也得出了相反的结论，在研究一中，合并MAFLD的CHB患者对PEG IFNα-2b联合NAs治疗的应答较好，表现为更显著的HBsAg、pgRNA水平下降和肝纤维化改善，而在研究二中，合并NAFLD的CHB患者则对PEG IFNα-2b联合NAs治疗的应答较差，具体表现为HBsAg下降或转阴的比例较低，HBV DNA未检出率低于单纯CHB患者。这些相互矛盾的结果可能与合并脂肪肝的慢乙肝患者的疾病情况、代谢状态、病程长短、是否接受抗MAFLD治疗等因素有关。未来的研究需要进一步明确不同类型（如合并不同的代谢综合征、针对代谢综合征或脂肪肝接受不同治疗）的MAFLD合并CHB患者在抗病毒治疗中的应答差异，并根据患者的代谢状态和免疫特征进行个体化治疗，以提高临床疗效。

参考文献：

1.Zhu Y, Yi S, Ren G, et al. Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease improves response to peginterferon alpha-2b therapy in patients with chronic hepatitis B. AASLD2024. Abstract (285).

2.Dou J, Wang X, Da X, et al. Efficacy of Peg-IFNα-2b in combination with NAs in the treatment of chronic hepatitis B patients with/without non-alcoholic fatty liver disease: a multicenter study. AASLD2024. Abstract (346).