关于类风湿性关节炎患者妊娠，这12个问题需要了解
2018-10-16 姚小燕 广东省第二人民医院风湿免疫科
身免疫性疾病一旦合并妊娠，往往变得十分棘手，类风湿性关节炎（RA）也不例外。RA主要见于女性，其中正处于育龄期的女性绝不在少数。同样是十月怀胎，但RA妈妈往往需要付出更多。
身免疫性疾病一旦合并妊娠，往往变得十分棘手，类风湿性关节炎（RA）也不例外。RA主要见于女性，其中正处于育龄期的女性绝不在少数。同样是十月怀胎，但RA妈妈往往需要付出更多。
很多RA妈妈为了怀孕而自行减停药物，导致病情复发的情况十分常见。虽说大部分的RA女性患者在妊娠后症状得到缓解和改善，无需特殊药物治疗，但仍有小部分患者疾病呈持续进展或仍处于活动期，该部分人群如何安全用药仍需临床医生需谨慎对待。如何有效控制RA病情及症状，同时确保母亲和胎儿的安全，是风湿免疫科及产科医生的大难题。
1.RA的患者什么情况下可以考虑备孕？备孕期如何用药？
病情缓解，遵嘱调药，制定计划。
RA女性患者在尝试怀孕前，应告知风湿免疫科医生，请医生评估怀孕的风险，并确保目前使用的药物不会对胎儿造成严重问题。不可擅自减停药物，以免导致病情复发。通常来讲，RA病情活动期，一般认为不宜妊娠，建议患者在妊娠前期就应该尝试最大程度的抑制疾病活动度。RA患者病情稳定并且停用可能致畸的口服抗风湿药物一定的时间后，可以考虑妊娠。
在备孕期间，根据病情需要，可选用用小剂量糖皮质激素激素、羟氯喹、非选择性、半衰期短的抗炎药物（如洛索洛芬钠、布洛芬等）。
如有必要，柳氮磺吡啶肠溶片（推荐剂量2g/d，需补充叶酸）、环孢素、硫唑嘌呤（不超过2 mg/(kg？ d)）可在备孕期使用。
如需使用生物制剂，根据2016年英国风湿病学会（BSR）推荐，备孕期可用的生物制剂有英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普、赛妥珠单抗。其他生物制剂目前证据仍不足。
需要注意的是，甲氨蝶呤、环磷酰胺应该提前3月停用，霉酚氯酯应该提前6个月停用。
2.妊娠会引起RA病情加重？
妊娠期间多缓解，产后多加重。
一般情况下，RA患者在妊娠期间，关节肿痛、晨僵、乏力等症状会明显减轻，炎症指标如C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）也较妊娠前有明显下降，而这些病情的改善往往出现在妊娠的早期，一旦出现，往往可持续到分娩。这部分患者即使在妊娠期间停用了大部分药物，在以后的妊娠过程中似乎同样能获得症状的缓解。多项研究也表明，大多数RA女性患者在孕期关节炎症状会好转，缓解率为54％～90％。但是，仍有小部分患者的症状会保持不变或加重。
然而，不少RA患者在分娩后往往出现病情复发或加重。约90％在妊娠期获得缓解的RA患者，在临产前几天或在产后会出现关节症状加重，即病情复发。一般情况下，无论妊娠期间有无病情的缓解，产后均可表现为关节炎病情活动或加重现象，且多发生在产后1-4个月内，几乎所有的患者均在产后6-8个月内复发。有研究表明，产后的哺乳行为和高泌乳素血症有诱发RA或使原有RA加重的可能。
3.妊娠期间病情加重，不应使用抗风湿药？
遵从医嘱用药，可保母子平安。
虽然理论上女性在怀孕和哺乳期间最好不要使用任何药物，但是如果在怀孕时，RA患者的病情处于活动期，则建议通过药物来控制病情。有些准妈妈为了胎儿的健康，即便是RA病情处于活跃期也拒绝使用任何药物，事实上这样伟大的“母爱”对母体伤害巨大，对胎儿也未必有好处。病情控制不佳的孕妇出生低体重新生儿的概率要远远大于那些病情控制良好的孕妇。所以选用合适的药物来控制病情是必要的，医生会根据药物的安全及怀孕的不同阶段给出用药建议。
4.RA会引起不育？导致胎儿的发育不良？
首先，需澄清的一点是，RA不会导致女性不孕。但RA可导致妇女受孕能力下降，受孕时间延迟。丹麦学者Damini Jawaheer的一项研究认为，怀孕前患RA的妇女发生延期妊娠的机率较高，这说明RA对女性的生育能力具有一定的负面影响。这可能是因类风湿关节炎本身导致排卵、输卵管运输、受精卵着床和植入等方面的异常，并可能有精子抗体产生和孕酮分泌的不足。同时，RA患者由于心理因素等方面的原因可导致下丘脑-垂体-性腺轴功能发生紊乱，关节疼痛导致性生活频次的下降也可能导致受孕机会的减少。
多项研究认为，RA孕妇自发性流产、早产和新生儿异常的发生率均无增加。RA虽然不会增加胎儿死亡率或患病率，但妊娠期间疾病活动可能导致新生儿出生体重偏低，症状严重时，可导致胎儿生长发育迟缓，可能是由于伴发的血管炎导致子宫和胎盘供血不足所致。某些骨盆关节受累严重的RA患者，可能被迫放弃阴道分娩而采取剖腹产方式。
少数RA患者可继发干燥综合征，而出现SSA/Ro、SSB/La抗体阳性，此情况下易出现胎儿宫内心脏传导阻滞而发生不良妊娠结局。RA患者也可伴发抗磷脂综合征而发生妊娠胎儿丢失。以上种种，使得RA妊娠风险高于正常人群。
5.哪种抗风湿药会引起RA患者不育？
环磷酰胺（CTX）有生殖系统毒性，可引起少数女性停经，男性精子缺乏。虽然如此，由于环磷酰胺风湿病的治疗中有着不可替代的作用，如病情严重时应该在医师指导下，权衡利弊后使用。而在临床实际使用过程中，CTX对多数青年女性的月经周期影响不大，年龄越小影响也越小。
6.RA是否会遗传给孩子？
RA发病和基因相关，但并非遗传病。
遗传因素在RA的发病中起一定的作用，但RA不属于遗传性疾病。既往研究表明，同卵双生子的共同患病机会并非100%，仅为30%~50%，而异卵双生子则更低，仅为5%左右。正常人群RA的患病率在0.3%左右，也就是每***中有3人得病。而类风湿关节炎患者的后代患病几率比正常人高2-10倍左右，但是即使这样，后代得病的可能性还是比较小的。所以，对于RA的遗传问题大可不必太惊慌，在准备要孩子之前积极治疗RA，经过正规的治疗、病情稳定或好转后，可以在医生的指导下要孩子。
7.激素在妊娠期RA病情活动时常常被推荐使用，其正确的使用方式是？
小剂量激素对母亲及胎儿均安全。
有些患者一提到激素就非常抵触，有些患者甚至因为拒绝应用激素而耽误了治疗。小剂量糖皮质激素对母亲及胎儿均安全，妊娠期全程均可使用，但剂量最好＜15mg/d（泼尼松或其等效剂量）。从母亲的角度讲，一般治疗RA应用的激素量都比较小，导致血压、血糖、血脂的异常，甚至骨质疏松的风险较小，并且往往多仅在妊娠前及分娩后应用，对母体的影响比较小。
如需口服激素，首选不含氟的泼尼松龙、泼尼松，推荐每天用量一般控制在2片或1.5片以内。泼尼松龙、泼尼松被列为A类药物，90%可经胎盘11β-羟基类固醇脱氢酶代谢转化为无活性代谢产物，仅10% 可到达胎儿。但鉴于甲泼尼龙和泼尼松龙还是具有一定的胎盘转移率，建议妊娠期首选使用泼尼松。研究显示泼尼松 5-15 mg/d可应用于妊娠各阶段而不直接导致低出生体重儿或小于胎龄儿发生。持续性泼尼松 15 mg/d治疗可增加宫内感染和早产的风险。另有研究表明，妊娠早期使用糖皮质激素，可使新生儿发生唇腭裂的风险由1/1000增加到2/1000。妊娠晚期使用糖皮质激素会增加妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、胎膜早破及宫内发育迟缓等疾病的发病风险。考虑到这些潜在风险，应将激素的剂量减少到最小剂量。
关节炎急性加重时可关节腔内注射激素治疗。此时，非氟化的甲基泼尼松龙是首选的药物。
长期使用激素的患者，在围产期应该适当增加剂量。
小剂量类固醇激素可安全应用于哺乳期，服用大剂量类固醇激素 (泼尼松龙 >20 mg/d)应于用药4小时后再行哺乳，以进一步减少婴儿药物摄取。
8.妊娠期能否使用非甾类抗炎药？
中期谨慎使用非选择类短效非甾类抗炎药（NSAIDS），30~32周后禁用。
NSAIDs即常用的塞来昔布、美洛昔康、依托考昔、双氯芬酸、洛索洛芬钠、布洛芬等。
动物和人体实验研究表明，NSAIDs可以抑制排卵和胚胎着床，一般建议在早期妊娠或确认妊娠时即停止使用。
妊娠早期，NSAIDs在FDA药物分类中属于B类。但目前研究认为在妊娠前3个月使用NSAIDs有增加胎儿畸形的风险，自然流产风险增加。一般建议在早期妊娠时应谨慎使用非甾体抗炎药物。
孕30周后，NSAIDs在FDA分类中属于C类。在妊娠晚期使用NSAIDs可发生胎儿动脉导管早闭，风险增高达15倍。因此建议在妊娠30-32周后严格限制使用NSAIDs。
在妊娠中期，如必须使用时，可以在医生指导下谨慎使用，应选非选择性、半衰期短的药物（如洛索洛芬钠、布洛芬等）。最低有效剂量间断应用 NSAIDs可降低对胎儿的风险 。
值得注意的是，以上数据主要针对非选择性NSAIDs，对于COX-2抑制剂（塞来昔布、美洛昔康、依托考昔）无太多研究，妊娠期最好避免使用。在妊娠期应选用非选择性NSAIDs，且应在医生指导下使用。
9.妊娠期间病情加重时，除了激素和NSAIDs，还有什么药可以用？
羟氯喹（HCQ）、氯喹（CQ）：HCQ、CQ在FDA分级中属于C类。HCQ是安全性极高的药物，在备孕期、妊娠期全程、哺乳期均可使用。建议：妊娠期间应用 CQ和 HCQ是安全的，相比 CQ更推荐使用 HCQ，因用药经验比CQ多。氯喹和羟氯喹虽可分泌到乳汁中，但哺乳期使用羟氯喹并未发现影响婴儿的视觉和听觉。美国儿科学会认为这两种药物均可用于哺乳期。
硫唑嘌呤( AZA)：硫唑嘌呤 (AZA)在FDA分级 D级。目前认为AZA可用于整个妊娠期及哺乳期，但剂量应当不超过 2 mg/(kg？ d)，以防止影响新生儿造血功能。AZA无论是单独应用或联合应用均不作为治疗RA的一线用药，建议应用于病情较重的RA患者。如因病情需要，权衡利弊后AZA在孕期可以使用。
柳氮磺胺吡啶( SSZ)：妊娠期使用小剂量SSZ较为安全，推荐剂量2g/d，可用于整个妊娠期，但因SSZ干扰体内叶酸代谢，所以在妊娠前和妊娠期，均需补充叶酸。
对男性而言，由于SSZ 中的磺胺吡啶会阻碍精子的产生、降低精子的活力和质量，但这些影响是可逆的，停药2个月可恢复，建议停药3个月后再授孕。
SSZ可分泌到乳汁中，但不影响足月儿健康。但理论上SSZ及其代谢产物可置换胆红素引起新生儿黄疸，故早产、高胆红素血症和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患儿，如采用母乳喂养，则母亲应停用SSZ。
环孢素A ( CsA )：CsA在FDA药物分类中属于C类。CsA常应用于难治性RA患者，妊娠期可使用药物最低有效剂量进行治疗。目前认为，2.5-5.0mg/kg/d环孢素可用于整个妊娠期。
由于CsA可分泌到乳汁中，为避免婴儿出现免疫抑制，哺乳期应禁用。
丙种球蛋白：在妊娠期母亲疾病严重且难治时，可根据情况静脉给予丙种球蛋白。
10.RA患者在妊娠期间禁用的常用抗风湿药有那些？
甲氨蝶呤（MTX）：MTX是类风湿关节炎治疗的锚定药，在类风湿关节炎治疗中占据非常重要的地位，但因甲氨蝶呤有明确的胚胎致畸性，在FDA药品分类中属于X类，妊娠期禁用，哺乳期也不推荐使用。由于MTX的活性代谢产物可在细胞中积聚，几周内才会从组织中代谢，因此男女双方妊娠前均需停用MTX至少3个月，且在怀孕前和整个妊娠中继续补充足量叶酸以利于胎儿神经系统正常发育。哺乳期停用 MTX。
来氟米特（LEF）：LEF主要用于治疗中重度 RA 患者。由于 LEF 具有胚胎毒性和致畸作用，在FDA妊娠药物分类中属于X类，妊娠期禁用。
由于LEF活性代谢产物半衰期长，停药2年后其血浆中药物活性代谢产物的水平才降至0.02μg/ml以下，因此计划怀孕的女性患者妊娠前需停药2年或采用消胆胺洗脱治疗半年后再妊娠。洗脱方法是：8g/d，分3次服用，连续治疗11天（可不连续），2次检测血浆药物浓度均＜0.02μg/ml即可（两次检测间隔至少2周），如仍＞0.02μg/ml需再以消胆胺治疗。
LEF可分泌进入乳汁，服用LEF者不建议母乳喂养。
男性 RA 患者也需注意。如果患者在使用 MTX 或 LEF 期间发生意外怀孕，应向遗传学、妇产科、风湿免疫科专家咨询，对相关风险及后续治疗进行评估和管理。
艾拉莫德：艾拉莫德无妊娠期相关的临床试验资料，基于大鼠动物生殖毒性试验结果提示，妊娠期妇女及治疗期有生育要求的妇女禁用。
环磷酰胺（CTX）：对于一些存在重要脏器损害的RA患者（如合并肺间质病变），有时会应用到CTX，CTX不应在妊娠期使用，且至少应停药满3个月才能开始备孕。
11.RA患者哺乳期病情加重应该如何用药？
小剂量类固醇激素，短效非选择性非甾体类抗炎药，部分生物制剂。
母乳喂养对母亲和婴儿均是有益的，但是由于并非所有药物在哺乳期间使用都是安全的，如有特殊要求，需要停止母乳喂养。
如前文所述，小剂量类固醇激素可安全应用于哺乳期。服用大剂量类固醇激素 (泼尼松龙 >20 mg/d)应于用药4小时后再行哺乳，以进一步减少婴儿药物摄取。
一般认为哺乳期短期内使用非甾体类抗炎药风险较低，优先选择短效非选择性非甾体类抗炎药，如布洛芬、洛索洛芬钠、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛，但因有抗血小板作用，如果婴儿出现血小板减少症，应该避免使用。母乳喂养期间使用强的松龙也相对安全，但一般建议在服药4小时后再进行喂养，以减小影响。在DMARDs 药物中，哺乳期使用 羟氯喹 和 柳氮磺吡啶也是安全的。但早产婴儿在母乳喂养期间应避免接触柳氮磺吡啶，会引起高胆红素血症或葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，其代谢产物可以取代胆红素而引起新生儿黄疸。
哺乳期禁忌使用甲氨蝶呤和来氟米特。尽管分泌到乳汁中的甲氨蝶呤含量非常低，但在 RA 治疗中使用的周剂量是否会对婴儿产生不良影响，目前尚不明确。由于甲氨蝶呤可在组织中蓄积，免疫抑制及不利于对生长发育，因此，一般不推荐使用。来氟米特的半衰期较长，对婴儿也会产生不良影响，因此也不推荐使用。艾拉莫德、环磷酰胺也不推荐。
2016年BSR推荐妊娠期可用的生物制剂有英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普、赛妥珠单抗。虽然关于哺乳期肿瘤坏死因子拮抗剂安全用药资料较少，但其分子量较大，难以分泌到乳汁，在胃肠道中会被破坏，婴儿难以吸收，因此风险较小。如在哺乳期因病情需要必须使用 TNFI，应获得患者的知情同意后谨慎使用，并监测相关副反应。
12.RA患者在妊娠期可使用生物制剂吗？
2016年BSR推荐妊娠期可用的生物制剂有英夫利西单抗、阿达木单抗、依那西普、赛妥珠单抗。
可考虑使用的生物制剂
肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi），TNFi 是目前研究最多的生物制剂，目前TNFI在动物实验和前瞻性对照临床研究均未提示妊娠期间应用 TNFi增加不良事件发生率。在妊娠的前三个月，TNFI 很少进入胎儿血液循环，因此认为风险较低。但由于妊娠期使用TNFI的经验不足，且缺乏对胎儿生长发育长期影响的认识，仅部分指南中推荐妊娠期和哺乳期可选择性使用。如无必要，仍建议患者停经或证实妊娠后停用TNFi。
英夫利西单抗：妊娠期用药分级是B级，但是2016年BSR的指南推荐是在类风湿关节炎或强直性脊柱炎中可持续使用直至孕16周停用；而uptodate上则推荐，如果是炎症性肠病患者，如病情需要时妊娠期可以使用，但最迟应在妊娠30周之前停用。
阿达木单抗：BSR指南推荐可使用至妊娠中期结束（即30周末）；而相关研究提示，在炎症性肠病患者使用到妊娠30周前停用，在银屑病患者使用到妊娠28周停用，都是安全的。也有一项研究中，阿达木单抗使用贯穿妊娠全程直至妊娠结束后11周，结果提示使用阿达木单抗女性重要出生缺陷和自发流产的相对风险与未使用的患者及健康女性类似。由于阿达单抗很少进入胎儿循环，理论上认为其安全性优于其他 TNFi 药物。
依那西普、赛妥珠单抗：妊娠期用药分级同样是B级，BSR指南推荐同样是可使用至妊娠中期结束（即30周末）。
不建议使用的生物制剂
部分生物制剂因缺乏临床安全性数据支持，应在备孕前期（提前10周至1年不等）停止用药，避免对胎儿及RA妇女造成伤害，需谨慎对待。
阿巴西普（Abatacept）：阿巴西普是细胞毒性T淋巴细胞抗原4和人免疫球蛋白的融合蛋白，抑制T细胞活化。阿巴西普可通过胎盘，目前尚无动物实验证实有致胎儿畸形作用，FDA分类属于C类 。但因用药经验不足，不推荐用于妊娠和哺乳期。建议怀孕前停止给药至少10周。
利妥昔单抗（Rituximab）：利妥昔单抗是一种抗B细胞表面CD20的单克隆抗体，可通过胎盘，使母体与胎儿血中药物浓度相同。FDA药物分类中属于C类 。妊娠前或妊娠早期给药后是否有不良作用目前尚无定论，而妊娠中晚期给药后可能引起新生儿淋巴细胞减低、B细胞数量检测不到，故妊娠哺乳期均不推荐使用。考虑到利妥昔单抗的半衰期较长，建议男女双方均在计划妊娠前1年停用。
阿那白滞素（Anakinra）：阿那白滞素是IL-1受体拮抗剂，100mg/d皮下注射用于治疗中重度RA。在FDA药物分类中属于B类 。乳汁中是否分泌阿那白滞素尚不明确。由于妊娠哺乳期用药经验不足，发现怀孕后应停药，哺乳期也避免使用。
托珠单抗（Tocilizumab）：托珠单抗（雅美罗）是IL-6受体的单克隆抗体。FDA药物分类属于C类，目前用药经验不足，不推荐妊娠哺乳期使用，且男女双方均应停药3~6个月后再尝试怀孕。
附：BSR（英国风湿病协会）推荐的围产期用药指南。
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