最新指南：一文了解新型降糖药“前世今生”，减重等4大临床效用要知道

▎药明康德内容团队编辑

糖尿病是最常见的慢性疾病之一，在中国，糖尿病患者非常多，成人糖尿病患病率已高达11.9%，其中2型糖尿病约占90%。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是2型糖尿病治疗领域的一类新型降糖药，除有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）外，还可改善多种心血管危险因素，具有降压、减重、改善血脂等作用。

GLP-1RA因其疗效和安全性等在临床上应用越来越广泛，本文让我们结合2023年《胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用医药专家共识》（以下简称“2023 GLP-1RA指南”），一起来看一看这类药物的发展过程、适应证介绍及临床作用等。

GLP-1RA发展过程

GLP-1RA属于肠促胰素类药物。2005年，国际上第一种GLP-1RA艾塞那肽在美国上市。此后数年间，多种GLP-1RA进入临床，直至现今每周给药1次的超长效GLP-1RA面世。GLP-1RA的发展经历了从短效（每日2次~3次注射）到长效（每日1次注射）再到超长效（每周1次注射）的过程。

2023 GLP-1RA指南指出，目前中国已上市的GLP-1RA有8种，均为注射剂型。周制剂包括司美格鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽和艾塞那肽微球，日制剂包括利拉鲁肽和利司那肽，还有每天2次注射的艾塞那肽和每天3次注射的贝那鲁肽。尚未在中国上市的口服司美格鲁肽也显示了良好的降糖疗效和心血管安全性。

▲GLP-1RA的分类和药代动力学特点（图片来源：参考资料[1]）

GLP-1RA的3大适应证

GLP-1RA适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。所有GLP-1RA均可与二甲双胍联用；部分GLP-1RA具有单药治疗的适应证（如度拉糖肽、洛塞那肽），或与磺脲类药物、基础胰岛素联用，以达到血糖控制目标。

GLP-1RA具有心血管保护作用。一些GLP-1RA（如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）治疗伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的2型糖尿病患者，可降低其心血管事件的发生风险。

GLP-1RA具有减重作用。利拉鲁肽3.0 mg/d和司美格鲁肽2.4 mg/周被美国FDA批准用于成人体重管理，主要适用于体重指数（BMI）≥30 kg/m²的患者，或是BMI≥27 kg/m²同时伴有并发症的患者。2023 GLP-1RA指南指出，利拉鲁肽3.0 mg是全球第1个被美国FDA和欧洲EMA批准用于减重的GLP-1RA。同时，目前中国尚未批准任何GLP-1RA减肥的适应证。

GLP-1RA的4大临床作用

1. 降糖作用

GLP-1RA具有强效的降糖作用。研究显示，GLP-1RA单药可降低HbA1c水平0.7%～1.6%，经二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者联合GLP-1RA可使HbA1c降幅达0.7%～1.8%。

研究发现，GLP-1RA对患者空腹血糖、餐后血糖和HbA1c均有影响。短效GLP-1RA主要影响餐后血糖，长效GLP-1RA对空腹血糖和餐后血糖均有影响。长效GLP-1RA可更为显著地降低HbA1c。若以降低HbA1c水平为目的时，同时考虑患者依从性，可在二甲双胍基础上优先联合长效GLP-1RA治疗。

2023版美国糖尿病学会（ADA）指南根据降糖药物的降糖疗效，将度拉糖肽（高剂量）和司美格鲁肽列为“降糖疗效非常高”的药物，将其他GLP-1RA列为“降糖疗效高”的药物。

2. 减重作用

GLP-1RA兼具减重的作用，且不同GLP-1RA减重效果不同。2023版ADA指南根据降糖药物的减重效果排序，将司美格鲁肽列为“减重效果非常高”的药物，将度拉糖肽和利拉鲁肽列为“减重效果高”的药物。

GLP-1RA可使单纯肥胖/超重的成人获得临床上显著的减重效果。在肥胖/超重且无糖尿病的成人中，不同GLP-1RA的平均减重为2.49 kg~17.36 kg，同时GLP-1RA可以更好地控制血压和甘油三酯水平等。与降糖作用不同，GLP-1RA用于减重时的剂量应更大。

3. 心血管保护作用

高血糖、超重/肥胖、高血压、血脂异常等均是心血管疾病的独立危险因素，GLP-1RA兼具降糖、减重、降压和改善血脂谱的作用。对于患有ASCVD或心血管高危风险的2型糖尿病患者，无论基线HbA1c水平或个体化HbA1c目标值如何，建议优先选择具有心血管获益证据的GLP-1RA。荟萃分析显示，GLP-1RA可使心肌梗死相对风险降低9%，卒中相对风险降低14%，心血管死亡风险降低12%。不过，不同GLP-1RA的心血管获益不一致。

基于已完成的心血管结局试验（CVOT）结果，中国获批的GLP-1RA中，利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽注射剂具有心血管保护作用，2023 GLP-1RA指南中提到，利拉鲁肽是第一个证实具有心血管获益的GLP-1RA；此外，利司那肽和艾塞那肽的心血管效应为中性；贝那鲁肽和洛塞那肽尚缺乏CVOT研究数据。

4. 肾脏保护作用

GLP-1RA可以显著减少2型糖尿病患者新发大量白蛋白尿，延缓慢性肾脏病的进展。此外，研究显示，GLP-1RA治疗可以使肾脏复合结局（大量白蛋白尿、肌酐翻倍、终末期肾病和肾病导致的死亡）风险降低18%。从减少心血管事件风险和改善血糖控制的角度，2型糖尿病合并慢性肾脏病患者可以使用GLP-1RA治疗。度拉糖肽、司美格鲁肽及长效GLP-1RA利拉鲁肽均有良好的肾脏保护作用，可作为伴有肾功能损害的2型糖尿病患者的降糖药物。

参考资料

[1] 广东省药学会. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用医药专家共识[J]. 今日药学, 2023, 1-38.

[2] 《基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议》专家组. 基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议[J]. 中国实用内科杂志, 2023, 43(1): 32-38.

[3] Iqbal J, et al., (2022). Effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on body weight in adults with obesity without diabetes mellitus-a systematic review and meta-analysis of randomized control trials. Obes Rev, doi: 10.1111/obr.13435. 

[4] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4): 317-411.

[5] American Diabetes Association Professional Practice Committee. (2022). 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care, doi: 10.2337/dc22-S009.