BMJ：同源、异源新冠疫苗接种效果大比较

根据世界卫生组织于 2022 年 4 月 5 日发布的 covid-19 每周流行病学更新，由 SARS-CoV-2 引起的 covid-19 大流行已导致全球超过 4.89 亿例确诊病例和 600 万人死亡。自 2020 年底推出 covid-19 疫苗以来，全球疫苗管理已累积多达 110 亿剂，每天接种 1308 万剂。世卫组织已授权紧急使用杨森、巴拉特生物技术、辉瑞生物技术公司开发的 10 种疫苗、Oxford-AstraZeneca、Moderna、Sinopharm、Sinovac、Novavax 和印度血清研究所。 尽管 COVID-19 有症状感染和死亡人数迅速下降，但一些研究引起了人们对疫苗接种人群中疫苗诱导免疫力减弱的担忧，原因是随着时间的推移和 covid-19 变体的出现，迫切需要加强剂量。此外，当供应有限时，异源疫苗方案可能是同源方案的替代策略。不一致的 covid-19 疫苗采购和有限的疫苗供应导致某些疫苗类型无法在临床环境中使用。评估不同疫苗方案的研究将有助于公共卫生政策的决策并减少疫苗接种犹豫（vaccination hesitancy）。

我们在我们的实时系统评价和网络荟萃分析中比较了异源和同源方案在加强和不加强的情况下的疫苗有效性。 我们的研究通过定量评估不同的 covid-19 疫苗方案补充了 WHO 的总结报告：异源初次加强、单剂量、同源两剂、异源和同源第三剂加强，以无疫苗组作为参考。 与传统的荟萃分析相比，网络荟萃分析的优势在于直接和间接证据的高度可比性，这使得可以在成对的研究之间比较疫苗的有效性，从而对现有证据进行更全面的解释。 通过网络荟萃分析，我们能够总结所有可用的 covid-19 疫苗方案的有效性，并确定当前临床试验中评估的各种初级和加强方案的相对效果。

总体而言，我们的研究将作为一个监测平台，向公众和卫生官员通报世卫组织推荐的所有疫苗及其同源和异源方案组合对循环 SAR-CoV-2（当前和未来关注的变体）的疫苗有效性。 这项研究正在进行中，并将通过这一实时系统评价进行更新。

搜索策略和选择标准

自 2022 年 3 月 8 日起，我们每周在 38 个 WHO covid-19 数据库中搜索已发表的研究和预印本数据库，不限制语言。我们在研究筛选过程中遵循了预先指定的纳入标准，评估 covid-19 疫苗在人类中的功效或有效性的研究；调查有记录的、有症状的、严重的 covid-19 感染、covid-19 相关住院或 covid-19 相关死亡的研究；如果补充文件中提供了足够的数据，则包括评论、社论和通信。该分析包括所有年龄和性别的人群。年龄分为三组：年轻人（<18 岁）、成人（18-64 岁）和老年人（≥65 岁）。在网络荟萃分析中应用了排除标准：排除了一项研究；未报告疫苗功效或有效性的研究被排除在外。

WYA 和 PPHC 独立进行研究检索，并筛选 EndNote 20 中所有检索到的研究的标题和摘要。检索到的研究由相同的审稿人使用全文筛选进一步评估其资格。所有分歧均由 WYA 和 PPHC 协商一致解决。 WYA 在 EndNote 20 中导入参考文献时删除了重复的结果。任何剩余的重复项都被手动消除。

数据综合

对于从全文筛选中确定的每项合格研究，WYA 和 PPHC 独立提取有关研究特征的信息：作者和年份、参与者资格、参与者年龄、男性参与者比例、基线特征分布、疫苗优先群体、种族、国家研究、研究的 SARS-CoV-2 关注变体、研究的总体样本量、随机对照试验的试验登记、研究设计、研究目的、干预组（治疗 1）、比较组（治疗 2）、剂量间隔、随访期、评估的临床结果和结果测量（补充表 2）。 WYA 和 PPHC 还提取了干预组和比较组中各自的事件数量，并报告了疫苗功效或有效性。如果未提供事件数量，则该数字是使用报告的优势比、风险比、发生率比或风险比得出的，因为每个干预组和比较组的参与者总数是已知的。对于在两个或多个时间点记录事件数量的研究，提取了疫苗最有效时期的数据。

我们估计了每种疫苗方案的总体有效性（1-优势比）。我们创建了排名表，在具有 95% 可信区间的成对比较中呈现相对效果。为了对不同疫苗组合的疫苗接种方案进行排名，我们确定了累积排名曲线 (SUCRA) 得分下的曲面。为了在网络荟萃分析中结合随机和非随机证据，我们使用具有随机效应的三级贝叶斯分层建模方法估计治疗效果（补充协议 2.4.2）。我们假设所有研究都具有共同的异质性方差。模糊先验用于异质性方差和治疗效果估计。协议中描述了马尔可夫链蒙特卡罗方法中使用的迭代次数、老化和适应。 JAGS 用于实现贝叶斯层次模型。GitHub 上提供了 16 个 BUGS 代码（https://github.com/wyauac/NMA-of-heterologous-and-homologous-vaccine-effectiveness）。

网络荟萃分析进行了两次，每次都以两种不同的方式定义节点——基于疫苗产品和基于平台——提供了疫苗有效性的两种观点。对于基于疫苗产品的网络，节点由具有相同剂量的相同品牌的疫苗组成。对于基于平台的网络，在剂量相同的情况下，同一平台但不同品牌的疫苗被分组到相同的节点中。使用 Daly 及其同事制定的指南评估网络中的不一致性。 最后，我们通过重新分析研究了所有其他因素的感兴趣变量（年龄、种族、免疫功能低下或 covid-19 变异）的研究，进行了亚组分析受控。通过将分析限制在低偏倚风险研究中进行敏感性分析。

对于非随机试验的质量评估，使用 ROBINS-I 工具（干预措施的非随机研究中的偏倚风险）评估单个研究中的偏倚风险，该工具由 Cochrane 系统评价推荐。 ROB-2 工具 （Cochrane 偏倚风险版本 2）用于评估随机对照试验。 我们通过应用 GRADE 方法（推荐评估、制定和评估的分级）评估证据的质量，并对我们在 网络荟萃分析。我们分析中的发表偏倚通过比较调整漏斗图进行评估。 漏斗中的每个数据点代表一对治疗比较，而不是单个研究。该图是使用函数 netmeta::funnel 绘制的。

结果

研究选择遵循 PRISMA-NMA 指南（图 1）。 我们从 38 个数据库中确定了 12 962 项研究，并删除了 5559 项重复项，保留了 7403 项研究进行全文筛选。 我们通过标题、摘要和副标题筛选排除了 6923 项研究，其中 3007 项（43.4%）为非疫苗研究，1398 项（20.2%）为非 SARS-CoV-2 病毒研究，800 项（11.6%）为 评论，502 人 (7.3%) 调查了非人类受试者。 其余 1216 项研究（17.6%）是没有补充数据的描述性文献。 在全文筛选和数据提取过程中，我们排除了 404 项研究。 27 项 (6.7%) 是方案，7 项 (1.7%) 是疫苗安全性研究，370 项 (91.6%) 只检查了接种疫苗者的免疫原性和反应原性。 在剩余的 76 项研究中，我们能够从 53 项中提取数据，这使我们的样本量为来自 15 个国家/地区的 100 190 476 名参与者。

各种不同接种模式的整体疗效评价

疫苗方案对记录在案的 covid-19 感染的影响

35 项研究有助于调查疫苗对记录的 covid-19 感染的有效性，其中 11 项是随机对照试验。补充表 5 和 6 显示了疫苗方案的所有成对比较的相对治疗效果的结果。与未接种疫苗组相比，所分析的所有方案的优势比均小于 1，这表明任何疫苗方案都可以提供针对 covid-19 感染的保护，无论是无症状的还是有症状的。对于基于疫苗产品的网络中的三剂方案，两剂 BNT162b2 和一剂 mRNA-1273 (Moderna) 加强剂是最有效的方案（优势比 0.022，95% 可信区间 0 至 2.914），其次是三剂 BNT162b2（0.036， 0 到 3.033）。然而，由于在一项评估 BNT162b2 方案的研究中存在选择偏倚，三剂同源 BNT162b2 的实际估计值是不确定的。32 两剂 CoronaVac (Sinovac) 和一剂 BNT162b2 方案也非常有效（0.046，0.004 至 0.567）。在两种剂量方案中，使用 ChAdOx1 和 BNT162b2 进行异源初次接种比两剂 BNT162b2 或两剂 mRNA-1273 更有效，平均优势比差异为 0.04（补充表 5A）。

疫苗方案对有症状的 covid-19 感染的影响

我们能够汇总 23 项研究的结果，这些研究评估了疫苗对症状性 covid-19 感染的有效性，其中 3 项研究评估了具有 BNT162b2、mRNA-1273 或 ChAdOx1.252632 的同源加强剂的效果。同源加强剂剂量之间的优势比三剂 mRNA-1273、三剂 BNT162b2 和三剂 ChAdOx1 分别为 0.175（95% 可信区间 0.021 至 1.388）、0.104（0.016 至 0.733）和 0.147（0.017 至 1.240）（补充表 5B)。参考无疫苗组，三剂mRNA-1273和三剂ChAdOx1比两剂mRNA-1273和ChAdOx1的同源方案更有效。在基于平台的网络中，三剂 mRNA 被证明是所有方案中最有效的（0.019、0.002 至 0.136；补充表 6B）。基于一剂蛋白质的方案似乎非常有效（0.094、0.001 至 10.134）。尽管如此，调查该方案的研究仍因对数据的非盲和无法解释的审查而感到困惑。4047 因此，对单剂基于蛋白质的疫苗方案的估计确定性较低。

疫苗方案对严重 covid-19 感染的影响

我们分析了 12 项疫苗对严重 covid-19 感染的有效性的研究。 关于未接种疫苗组，所有一剂方案均不如两剂和三剂方案有效，其中一剂 Ad26.cov2.S (Janssen) 和一剂 CoronaVac 与严重 covid- 的减少无关。 19 种感染（优势比>1；补充表 5C）。 与任何疫苗方案相比，三剂 BNT162b2 更有效（所有比较中优势比<1；补充表 5C）。

疫苗方案对 COVID-19 相关住院的影响

对 17 项研究评估了疫苗对 covid-19 相关住院的有效性。由于 covid-19，接受三剂 BNT162b2 或三剂 mRNA-1273 的个体最不可能入院（三剂 BNT162b2 的优势比为 0.054，95% 可信区间为 0.010 至 0.294；三剂 BNT162b2 的优势比为 0.018，0.001 至 0.291）剂量 mRNA-1273；补充表 5D)。结果表明，用 BNT162b2 对 ChAdOx1 进行异源初级疫苗接种不如两剂同源 BNT162b2、mRNA-1273 或 ChAdOx1 方案有效（对于带有 BNT162b2 的异源初级 ChAdOx1 为 0.515、0.091 至 3.291；补充表 5D）。然而，在评估它们的研究中，对两剂 BNT162b2 和 mRNA-1273 的估计可能会受到混杂因素的影响；因此，两剂同源 mRNA 疫苗方案的优势比的真实估计值可能更高。报告 covid-19 住院的研究主要是观察性的，这也增加了估计的不确定性。

疫苗方案对 covid-19 相关死亡的影响

八项研究评估了疫苗对 covid-19 相关死亡的有效性。 预防死亡的估计值高度不确定，因为观察性研究是该分析中唯一可用的证据。 没有随机对照试验报告死亡。 结果可能会因年龄和疾病状况而混淆，从而导致高度不确定的估计。

亚组分析

对于 covid-19 变体亚组，只有足够的数据可用于分析 alpha、delta 和 omicron 变体。 发现具有两个或多个剂量的疫苗方案对α变体有效。 变体中三剂疫苗方案的有效性相当； 但是，变体之间的有效性差异很大。 三种剂量方案在预防 delta 和 omicron 感染方面效果较差（补充表 8C）。 所有一剂和两剂方案似乎都对 omicron 无效。 由于在 omicron 爆发期间确诊感染激增，变异亚组的估计值可能被低估； 因此，我们对针对这种变体的真正疫苗有效性的确定性很低。 我们在没有所有高偏倚风险研究的情况下，在敏感性分析中重新分析了疫苗的有效性。

原始出处：

Wing Ying Au,  Peter Pak-Hang Cheung.Effectiveness of heterologous and homologous covid-19 vaccine regimens: living systematic review with network meta-analysis. BMJ 2022; 377 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-069989