Maresin-1通过ALXR/HSP90α轴改善线粒体稳态来预防肺动脉高压

研究背景及目的

肺动脉高压（PAH）是一种进行性和致死性疾病，其特征是肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的持续增殖和肺血管重塑增加。解决炎症的巨噬细胞介质 (Maresins) 是一类专门的促解决脂质介质 (SPM)，源自 ω-3 脂肪酸二十二碳六烯酸 (DHA)。 目前，Maresin家族主要包括Maresin-1（MaR1）、Maresin-2（MaR2）、Maresin组织再生偶联物（MCTRs）和Maresin样脂质介质（MaR-Ls）。Maresin-1 (MaR1) 是促分解脂质介质的成员，对各种炎症相关疾病具有保护作用。在这里，我们旨在研究 MaR1 在 PAH 的发展和进展中的作用，并探索其潜在机制。

方法和结果

我们在野百合碱 (MCT) 诱导的大鼠和缺氧 + SU5416 (HySu) 诱导的肺动脉高压 (PH) 小鼠模型中评估了 MaR1 治疗对 PAH 的影响。 从 PAH 患者和啮齿动物 PH 模型中收集血浆样本以检查 MaR1 的产生。 特定的 shRNA 腺病毒或抑制剂被用来阻断 MaR1 受体的功能。 数据显示，MaR1 显着阻止了啮齿动物 PH 的发展并减缓了 PH 的进展。 用 BOC-2 阻断 MaR1 受体 ALXR 而不是 LGR6 或 RORα 的功能，消除了 MaR1 对 PAH 发展的保护作用并降低了其治疗潜力。 从机制上讲，我们证明了 MaR1/ALXR 轴通过抑制热休克蛋白 90α (HSP90α) 的线粒体积累和恢复线粒体自噬来抑制缺氧诱导的 PASMCs 增殖并减轻肺血管重塑。

研究结论

MaR1 是 Maresins 家族的第一个成员，于 2009 年由 Serhan 团队首次发现，在许多炎症性疾病中表现出广泛的有益作用，具有很强的抗炎和促解决能力。研究分析了 PAH 患者的 MaR1 产生，并在两种啮齿动物模型中检查了 MaR1 治疗对 PH 发生和进展的影响。 此外，我们提供了 MaR1/ALXR 轴与 PAH 线粒体稳态之间的潜在机制联系，这为 PAH 的管理打开了一个新的治疗窗口。MaR1 通过 ALXR/HSP90α 轴改善线粒体稳态来预防 PAH，是具有 PAH 预防和治疗的前景靶点。

参考文献：

Liu M, He H, Fan F, Qiu L, Zheng F, Guan Y, Yang G, Chen L. Maresin-1 protects against pulmonary arterial hypertension by improving mitochondrial homeostasis through ALXR/HSP90α axis. J Mol Cell Cardiol. 2023 May 25;181:15-30. doi: 10.1016/j.yjmcc.2023.05.005. Epub ahead of print. PMID: 37244057.