指南共识：2018年肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍的循证建议

循证视角：肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍

颈部肌张力障碍是局灶性肌张力障碍最常见的形式，其症状通常会导致疼痛和功能障碍。目前，局部注射肉毒毒素是首选的治疗方法，而这种治疗方法虽然已被证明有效并在世界范围内广泛应用，但在临床实践中仍有一些问题悬而未决。因此，我们对相关文献进行了系统整理，探讨临床实践中的关键性问题，并为临床医生提供有实践价值的建议。

颈部肌张力障碍（以下简称，CD）在欧洲总体发病率为4.98/10万，该疾病的特征在于头颈部的异常姿势，显著影响日常活动。同时患者的疼痛发生率可达43.1％，常伴有情绪障碍，包括焦虑和抑郁等。

口服药物对该疾病的疗效是有限的：经典的药物是苯海索，但其耐受性差；苯二氮卓类，尤其是地西泮和氯硝西泮，主要能减少与肌张力障碍相关的疼痛、焦虑，以及可能存在的肌张力障碍性震颤；丁苯那嗪尽管可能也有效，但因可能较多出现抑郁和帕金森综合征等副作用，而在应用上受到限制。

对于那些肉毒毒素疗效不佳的病例，可以考虑手术治疗。外周神经手术，如选择性外周神经切断术，约有三分之二的病例可获得改善，但常有复发，故现在已经很少采用。苍白球内侧的脑深部电刺激术看来疗效更好，但也有潜在的严重并发症。

目前，肉毒毒素的局部注射是治疗CD的首选。最常用的是A型，B型只在特定的情况下才使用。各类文献中对这种治疗方法已有很多探索和报道，也有许多可靠的证据。但在某些方面仍有值得关注之处，缺乏唯一的回答和指导。

为此，我们回顾了肉毒毒素的不同剂型在改善运动症状、疼痛和生活质量方面的证据，同时对剂量转换率这一个长期争论的话题进行了讨论。

日常工作中的另一个常见问题，就是如何预防、处理副作用和并发症，这需要更强有力的证据，包括形成中和抗体和治疗副作用，如吞咽困难、颈部肌肉轻瘫或注射部位疼痛。

由于治疗本身的性质，即肌内注射和神经化学去神经，可能会出现潜在的禁忌症问题，例如使用抗凝剂或患者同时合并存在神经肌肉疾病，以及是否能应用于处于怀孕和哺乳期的妇女等。

文献回顾方法

为了评估已发表研究的质量，使用了美国神经病学研究院的证据强度和推荐水平的分类方案。

不同肉毒毒素制剂对CD的效果

研究涉及：A型肉毒毒素：保妥适[onabotulinumtoxinA (Botox®, Allergan)]、丽妥适[abobotulinumtoxinA (Dysport®, Ipsen)]、希尔敏[incobotulinumtoxinA (Xeomin®, Merz)]，它们各自所添加的防腐剂、毒素溶解度和相对药效都不同；B型肉毒毒素：麦保克（rimabotulinumtoxinB）（Neurobloc®/Myobloc®，Elan Pharma）。

表1.不同的肉毒毒素制剂对 CD治疗的有效性

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不同的肉毒毒素-A和肉毒毒素-B制剂，对改善CD的效果是否不同？

I级证据显示，三种肉毒毒素-A和肉毒毒素-B制剂可显著改善CD的肌张力障碍。丽妥适、保妥适和麦保克的推荐等级是A级，希尔敏为B级。

肉毒毒素-A治疗能改善生活质量（QoL）吗？

在一项双盲随机对照试验中，相比于安慰剂，以500 IU的丽妥适治疗在 “机体功能、身体角色，身体疼痛，综合健康和情感”方面评价有显著的改善，SF - 36（P≤0.03）。

I级证据表明肉毒毒素-A可改善CD的QoL（B级推荐）。

肉毒毒素-A能减轻与CD相关的疼痛吗？

在5项RCT 研究中，共纳入了162名CD患者，其中71％的患者接受保妥适和丽妥适治疗，与安慰剂组相比，疼痛减少了12％（p <0.00001）。以希尔敏单次注射或长期治疗，疼痛也有改善。

I级证据表明，肉毒毒素-A可减轻CD的疼痛（A级推荐）。

肉毒毒素-A和肉毒毒素-B疗效相似的吗？

A型肉毒毒素和B型肉毒毒素疗效和持续时间相似（A级推荐）。

肉毒毒素-B的副作用更为多见（I级证据，B级推荐）。

保妥适与丽妥适的转换关系？

LD50试验显示，希尔敏与保妥适的效价比为1：1，丽妥适与保妥适为2.3：1。但是该数据不能直接转化到临床实践中应用。

建议使用1 IU保妥适转换为3 IU 丽妥适（A级推荐），尽管1：2.5的转换比例可能同样安全有效（I级，B级推荐）。

保妥适与希尔敏的转换关系？

在一项开放标签的前瞻性交叉研究中，纳入40名最初接受保妥适治疗的患者，随机分入以转换比为1：1的比例注射希尔敏治疗。在至少四个注射周期中，二者的注射间隔和治疗持续时间相似。在另一项随机、双盲、平行分组、非劣效性试验的研究中，在长达16周的观察中，应用1：1转换因子的希尔敏和保妥适，TWSTRS和不良事件相似。

保妥适和希尔敏建议使用转换比例为1：1 IU（I级证据，B级推荐）。

肉毒毒素治疗CD的优化方案

表2.对CD患者应用肉毒毒素治疗时的优化方案

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推荐的初始治疗CD的 肉毒毒素剂量是多少？

以500 IU的丽妥适作为初始总剂量是有效的（A级推荐），当然也可以使用其他剂量。

以初始总剂量120 IU的希尔敏可能有效（I级证据，B级推荐）。

保妥适没有明确最佳初始剂量（U级推荐）。(*原文为 “level U”，下同——译注)

以初始总剂量为2,500或5,000 IU的麦保克（I级证据，B级推荐）或10,000 IU（A级推荐）可能有效。

术前多导肌电图和术中肌电图引导是否能改善疗效？

如果结合临床检查和pEMG，以及在EMG下引导注射，，在未经治疗的肌张力障碍和疼痛患者，可获得更大的改善（I级证据，A级推荐）。

在治疗效果不佳的患者中，使用pEMG和EMG指导可以改善疗效（III级证据，C级推荐）。

多点肌肉注射是否比单点注射更有效？

多点肉毒毒素注射比单点肉毒毒素注射更有效（III级证据，U级推荐）。

理疗是否可以提高肉毒毒素的疗效？

以TWSTRS或Tsui评分评估，在肉毒毒素治疗基础上附加理疗，并没有改善运动功能状况（II级证据，C级推荐）。

在肉毒毒素治疗中附加理疗，可以改善患者的残障、减轻疼痛和延长肉毒毒素治疗的效果[III级和IV级证据，U级推荐]。

对肉毒毒素原发和继发的无反应

对肉毒毒素原发性无反应的定义，是首次应用肉毒毒素治疗时所出现的无效现象，但须排除由于遗传诱发的耐药或之前（未被发现）的肉毒毒素中毒。在技术方面，如剂量不足、药物储存或配制不当、注射部位不当，也可能导致首次注射无反应，这通常会这后续的治疗中获得改善。

继发性无反应（SNR）的定义是“经历3次以上注射周期后，CD患者的姿态改善满意度，不能达到既往那样”。SNR约占总患者中的3-5％。

表3. 原发性和继发性肉毒毒素治疗无反应

肉毒毒素抗体（NAB）的形成，在CD患者的发生率估计为1.2％～40％不等，它是SNR的原因之一。在接受保妥适、丽妥适和麦保克治疗的患者中，均已发现NAB。麦保克似乎比肉毒毒素-A更可能诱发SNR：在短期内，接受肉毒毒素-B治疗的CD患者，抗体诱导的治疗失败率可达44％。NAB的产生和滴度与SNR的无关，并且有证据表明，仅发现NAB并不一定表明存在SNR。在未经治疗的CD患者中，用希尔敏治疗未见抗体形成，但有报道称，有一例既往曾接受其他肉毒毒素制剂治疗的患者，出现SNR。

与SNR显著相关的其他因素，还有既往是否采用其他疗法，如手术、物理治疗和神经安定药的使用、经历较多的严重不良事件、较多次治疗中断，以及在最近3次注射期间，是否使用了更高的平均肉毒毒素-A剂量。

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治疗间隔 <12周是否安全？

目前只有一个I级研究表明，希尔敏的治疗间隔<12周不增加产生抗体的风险。目前，对于使用麦保克、保妥适和丽妥适，尚无足够的证据推荐或反对治疗间隔<12周（U级推荐）。

针对肉毒毒素-A治疗产生SNR，应采用什么治疗策略？

建议保持恒定的治疗间隔，可以早期发现SNR（U级推荐）。

反复进行血浆置换可能会有效地降低患者体内NAB导致的SNR（U级推荐）。

改用肉毒毒素-B治疗只产生暂时性的临床疗效，随后可产生对肉毒毒素-B抗体（U级推荐）。

肉毒毒素的副作用与禁忌症

表 4. 应用肉毒毒素治疗CD的副作用和禁忌症

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有效避免肉毒毒素治疗后吞咽困难的最佳策略是什么？

吞咽困难是因为肉毒毒素播散到咽喉肌肉所致。对双侧胸锁乳突肌注射时，发生吞咽困难的可能性更大。若只是轻微的吞咽困难（严重程度<5％），则很少需要住院治疗或管饲，在2-3周后可逐渐好转。据报道，吞咽困难较为常见：接受保妥适原厂制剂注射的患者，7.1％可发生吞咽困难，其他新型品种保妥适者有3.4％，丽妥适为19.4％，希尔敏为12.6％，麦保克为15.6％。

注射肉毒毒素后，若发生吞咽困难，以后再次注射时，辅助以超声引导，可以减少再次发生性吞咽困难（IV级证据，U级推荐）。

若在肉毒毒素治疗后发生肌肉轻瘫，最佳处理方法是什么？

使用软项圈可以缓解颈部伸肌轻瘫症状（IV级证据，U级推荐）。

防止注射部位疼痛，什么是最有效的方法？

皮肤冷却或局部应用麻醉膏霜，可以减少注射肉毒毒素疼痛（IV级证据，U级推荐）。

在怀孕和哺乳期间应用肉毒毒素安全吗？

尽管已经有报告肉毒毒素的安全应用的病例，但在怀孕期间，肉毒毒素对人类胎儿的影响尚未充分研究，因此，不建议怀孕期间进行肉毒毒素治疗，只要可能，就应该避免接受肉毒毒素治疗（IV级证据，U级推荐）。

哺乳期应用肉毒毒素后，对婴幼儿的作用尚无研究，为了避免副作用，应该在哺乳期避免肉毒毒素治疗（IV级证据，U级推荐）。

使用抗凝药物的CD患者，接受肉毒毒素治疗是否安全？

肉毒毒素治疗同时使用香豆素衍生物发生的血肿风险，尚无充分的研究报道，但是血肿发生率看似很低（IV级证据，U级推荐）。

肉毒毒素可安全地用于伴随神经系统合并症的CD患者吗？

预先存在神经肌肉传导损害的患者，在接受肉毒毒素治疗后可能发生临床情况恶化，尽管在某些情况下，治疗可能是安全和有益的（IV级证据，U级推荐）。

最后要说的话

有大量的证据支持不同的肉毒毒素制剂，都可在治疗CD中获得良好的效果，获益/风险比和疗效持续时间均佳。然而，在提高疗效和和安全性方面仍有进一步改善之处。对某些实际问题，仍然缺乏有效的证据，如治疗方法和辅助支持技术（肌电图、超声引导等）。现有的知识都是间接地来自于【以其他目的而进行的大型研究的结果】，这些研究使用的方法各异，对结果的评估也不同，所以难以获得直接的比较。未来的研究应该重点关注于这些悬而未决的问题，并通过使用标准化的方法对所存在问题进行逐一地研究和解决。

须注意，据患者的治疗需要和症状进展，所谓的“最佳疗效”也有所不同。未来的研究在实验设计时也应该也考虑到这个方面。

尽管与肉毒毒素注射有关的不良事件（包括NAB的形成）的发生率低，但仍然需要制定预防或处置方法。为此，需要进行多中心的合作，以便能收集更多的案例。

一些主要的临床问题，包括不同制剂之间的等效剂量和最小安全治疗间隔，已经历经数年的讨论了。只有进行认真的研究设计和细致的临床研究，才能填补这个知识的鸿沟。