实验小鼠对女性的“偏爱”和对男性的“厌恶”，直接影响了药物研发实验的结果

众所周知，同一种药，效果会因人而异，甚至因性别而异。就像许多对男性有效的药物，对女性可能就没效果。同样，人对药物的反应也会存在“性别差异”。这句话听起来似乎是个病句，但实际上它就发生在实验动物中。

氯胺酮（KET）是一种强力和快速生效的麻醉剂。近几年的研究发现，它还是一种理想的抗抑郁药物，可以在几小时内产生抗抑郁效果。

美国马里兰大学医学院精神病学系 Todd Gould 教授实验室中的大多数研究人员是女性。当她们在小鼠中重复氯胺酮的研究时，实验结果往往以药物无效而告终；而当男性实验人员对小鼠进行同样的操作时，氯胺酮的抗抑郁效果就能在小鼠中持续发挥作用。为此，该团队还询问了同领域的其他实验室，也发现了同样的问题：小鼠在男性实验人员面前通常表现得更加恐惧和紧张；而在女性实验人员面前要放松和安逸得多。

然而，小鼠面对不同性别的人的这种行为反应是否真的会影响实验结果还是一个悬而未决的问题。此外，氯胺酮在一些人类患者中，也存在无法产生抗抑郁效果的问题。

2022年8月30日，Todd Gould 教授实验室联合 Scott Thompson 副教授等人在 Nature 子刊 Nature Neuroscience 上发表了题为：Experimenters’ sex modulates mouse behaviors and neural responses to ketamine via corticotropin releasing factor 的研究论文。

这项最新研究证实，人类实验者的性别会影响给予小鼠氯胺酮及其生物活性代谢物后的行为和反应。该研究还发现，小鼠大脑中一个特定区域是氯胺酮发挥药效的关键，并确定了这种作用背后的机制，从而为对氯胺酮治疗没有反应的人类患者提供了策略。

不能复制的实验结果很可能是由于一些未知的实验变量没有得到控制。然而，实验者的性别很少被认为是一个可以影响实验结果的生物学变量，通常也不会被考虑在内。但为了获得可行的数据以推进研究进展，Todd Gould 教授团队决定系统地记录这些现象并调查原因。

在这项新研究中，他们首先对小鼠进行了观察：摆在小鼠面前的是擦拭过女性或男性皮肤（肘窝、腕部和耳后）的拭子，小鼠会更喜欢接触哪一种拭子呢。结果显示，雄性与雌性小鼠始终都表现出对带有女性气味拭子的偏好。

这种偏好可能是嗅觉驱动的，因为在鼻内使用硫酸锌导致嗅觉障碍的小鼠中没有观察到这种偏好。此外，当让小鼠在用水润湿的拭子（对照气味）和接触过女性或男性皮肤的拭子之间进行选择时，小鼠对接触过男性的拭子表现出厌恶；而对接触过女性的拭子表现出偏好。

同样，小鼠对男性实验者穿过的T恤表现出回避；而对女性实验者穿过T恤表现出偏好。

Todd Gould 教授表示，与人类相比，小鼠的嗅觉以及它们对信息素（可通过空气传播的激素）更加敏感，所以它们对各种气味的反应不同也就不足为奇了。

接下来，研究人员评估了实验者的性别对小鼠对氯胺酮给药后反应的影响。通过在多个实验室进行的实验证实，被男性实验者在生物安全柜内治疗的小鼠对氯胺酮产生了反应。

然后，研究人员调查了几个参与调节氯胺酮反应的潜在因素以确定动物这种行为背后的机制。他们最终发现人类男性气味引起的厌恶和压力敏感性是由投射到小鼠海马区 CA1 的内嗅皮层（EC）中促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）神经元的激活所介导的，该区域此前已被认为与抑郁症有关；因此，CRF EC-CA1 通路的激活是氯胺酮抗抑郁作用的重要决定因素。

研究人员认为，氯胺酮联合 CRF 受体激动剂可能是一种治疗情绪障碍的新方法。随后，一名女性实验者在生物安全柜内给予小鼠氯胺酮的同时给它们注射了 CRF，结果显示，小鼠对氯胺酮产生了如服用抗抑郁药一样的反应。

该研究第一作者、Todd Gould 实验室的前博士后 Polymnia Georgiou 表示，有些人的 CRF 水平可能较高或较低，如果能用一些与 CRF 相关的化学物质进行治疗，也许可以诱导氯胺酮的作用，以让那些对氯胺酮抗抑郁治疗反应不好的人产生反应。另外，氯胺酮的抗抑郁效果通常会持续1到3天，但通过联合 CRF 给药，有可能延长抗抑郁的效果，使其持续更长时间。

这些令人兴奋的新发现强调了基础研究的重要性，并为未来的临床创新奠定了基础。发现被研究的小鼠与给药实验者性别之间存在一种意想不到的相互作用，突显了评估意外效应的重要性。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-022-01146-x