宁金月：B族维生素和同型半胱氨酸对多种健康结局产生影响

研究证明，B族维生素，包括叶酸（B9）、维生素B6和维生素B12与心血管疾病、代谢相关疾病、神经系统疾病、妊娠期疾病、癌症等多种疾病相关。叶酸、Vit B6、Vit B12及其代谢产物HCY与多种疾病之间又有何关联呢?一项最新的研究通过对英国生物银行（UK Biobank）的大规模生物样本和电子医疗记录进行分析，探索了B族维生素和同型半胱氨酸（homocysteine, HCY）对多种健康结局事件的影响。

i Hope学院创始人秦海峰教授特邀大连医科大学附属第一医院赵翌教授分享了对本研究中B族维生素和同型半胱氨酸对多种健康结局产生影响的分析与思考。  

本研究由英国爱丁堡大学Theodoratou教授带领的研究团队完成，他们的发现为全面认识内分泌/代谢和泌尿生殖系统疾病提供了新的视角，详情如下。

研究背景

B族维生素是一组重要的营养素，包括叶酸（B9）、维生素B6（Vit B6）和维生素B12（Vit B12）等。既往的研究发现B族维生素与心血管疾病、代谢、神经系统疾病、妊娠结局和癌症等存在关联。然而，由于证据质量和数量的不均衡，这些因果关系仍存在不确定性。

研究方法

为了明确B族维生素和HCY对多种健康结局的影响，研究团队对英国生物银行的385,917名个体采用了全表型关联研究（PheWAS），观察叶酸、Vit B6、Vit B12及其代谢产物HCY与广泛疾病结局事件之间的关联。然后，通过多种孟德尔随机（Mendelian Randomization, MR）分析方法（包括逆方差加权[IVW]、加权中位数、MR-Egger和MR-PRESSO），对PheWAS观察到的显著关联进行了因果关系检验。

此外，研究团队还进行了剂量-反应、中介效应分析和生物信息学分析（研究流程，见图1），以量化和描述以上生物标志物与相关结局之间的关联。

图1

研究结果

1. PheWAS分析结果

高血浆叶酸水平与巨幼红细胞性贫血、高血压、脂质代谢紊乱，包括高胆固醇血症和高脂血症以及局限性肠炎显著相关。高Vit B6与尿路结石的风险呈负相关。高Vit B12浓度与维生素B族缺乏症和巨幼红细胞性贫血的风险降低有关，并可能增加消化系统肿瘤和胆石症和胆囊炎的风险。高HCY与维生素B族缺乏症的风险呈正相关。此外，高HCY与脂质代谢紊乱，包括高脂血症和高胆固醇血症、脊柱病性脊髓病、肾脏疾病，包括慢性肾脏病、循环系统疾病主要是脑血管疾病和冠状动脉粥样硬化、乳糜泻、晕厥/晕倒以及偏头痛的风险呈正相关。性别分层分析显示，高Vit B12仅与男性的维生素缺乏症相关。

2. MR IVW分析结果

Vit B6与肾结石的风险降低有关（OR：0.64；95%CI：0.42、0.97；P=0.033）。高浓HCY与HDL-C水平降低（OR：0.95；95%CI：0.90、1.00；P=0.041）和高胆固醇血症风险增加有关（OR：1.28；95%CI：1.04、1.56；P=0.018）。此外，高HCY与肌酐水平升高（OR：1.11；95%CI：1.01、1.21；P=0.027）和慢性肾脏病风险增加有关（OR：1.32；95%CI：1.06、1.63：P=0.012）。

3. 剂量反应分析结果（图2）

随着Vit B12水平的升高，维生素B族缺乏症和巨幼红细胞性贫血的风险降低，而脑血管疾病的风险随着HCY水平的增加而增加。此外，叶酸与巨幼红细胞性贫血的关联，以及Vit B12与胆石症和胆囊炎的关联显示出显著的U形剂量-反应关系。中介效应分析发现，HCY在Vit B12与维生素B族缺乏症、巨幼红细胞性贫血和恶性贫血之间的关联中存在中介作用，但中介效应只分别占总效应的3.4%、2.2%、4.2%和4.3%。

图2

研究结论

B族维生素和HCY浓度与多种疾病结局之间存在关联，包括造血系统、代谢、循环、泌尿生殖、消化、骨骼肌肉、神经系统疾病和肿瘤，尤其是B族维生素和HCY浓度异常可能与肾结石、高胆固醇血症和慢性肾脏疾病相关联。背后的生物学机制可能是生物标志物相关的基因变异对发病机制中发挥重要作用的基因表达产生影响。

赵翌教授评语

同型半胱氨酸是人体摄入蛋白质中的蛋氨酸转化而成的，是蛋氨酸代谢为谷胱甘肽（体内最重要的抗氧化酶）和S一腺苷蛋氨酸（SAMe）的中间产物。人体每日产生同型半胱氨酸较多，其中大部分在细胞内分解代谢，仅有很少量释放到血浆中。同型半胱氨酸代谢主要有两个途径。一方面，同型半胱氨酸在叶酸和维生素B12的辅助作用下再甲基化重新合成甲硫氨酸。另一方面，同型半胱氨酸在胱硫醚缩合酶的催化下与丝氨酸缩合成胱硫醚，胱硫醚进一步在胱硫醚酶催化下生成半胱氨酸，代谢产物进入三羧酸循环或由尿排出，这需要维生素B6的参与。当叶酸、维生素B6、维生素B12缺乏时，催化同型半胱氨酸转化为上述两种物质的酶就无法正常工作，体内的同型半胱氨酸也就无法转化，因而会上升到危险水平。那么叶酸、Vit B6、Vit B12及其代谢产物HCY与多种疾病之间又有何关联呢?

既往研究发现B族维生素与心血管疾病、代谢、神经系统疾病、妊娠结局和癌症等存在关联，同时有研究报道同型半胱氨酸与消化系统 (结直肠部、胃部) 、呼吸系统 ( 肺部) 、生殖系统 ( 卵巢、前列腺) 的恶性肿瘤及相关癌前病变，2 型糖尿病 (T2DM)，妊娠期疾病，慢性肾病有关。高同型半胱氨酸血症也已被证实是动脉粥样硬化和冠心病发生的独立危险因素.然而，由于证据质量和数量的不均衡，这些因果关系仍存在不确定性。

本研究通过对英国生物银行（UK Biobank）的大规模生物样本和电子医疗记录进行全表型关联研究（PheWAS）分析，并通过多种孟德尔随机（Mendelian Randomization, MR）分析方法对PheWAS观察到的显著关联进行了因果关系检验。并进一步应用包括MR，剂量反应分析，中介分析和通路富集分析进一步阐明已识别的关联。发现了B族维生素和同型半胱氨酸之间的表型关联，以及其与包括造血系统疾病(例如巨幼细胞性贫血)、内分泌/代谢疾病(如高脂血症)、循环系统疾病(如高血压)、泌尿生殖系统疾病(如慢性肾脏病)、消化系统疾病(如胆结石和肾结石) 、肌肉骨骼疾病(如脊髓型颈椎病)、神经系统疾病 (如偏头痛)、肿瘤(消化系统肿瘤)在内的多种疾病组的相关性。为B族维生素和同型半胱氨酸与多种疾病结局的临床相关性提供了依据。

文献来源：

Wang L, Li X, Montazeri A, et al. Phenome-wide association study of genetically predicted B vitamins and homocysteine biomarkers with multiple health and disease outcomes: analysis of the UK Biobank. Am J Clin Nutr. 2023 Mar;117(3):564-575. doi: 10.1016/j.ajcnut.2023.01.005.