Sci Adv：痒！痒！痒！上海交通大学刘明刚/徐天乐等人合作揭示慢性瘙痒容易引起焦虑的潜在机理

临床上慢性瘙痒常与焦虑症状共存，形成难以治疗的瘙痒-焦虑共病的恶性循环。然而，慢性瘙痒中焦虑共病的神经环路机制仍不清楚。

2024 年 8 月 16 日，上海交通大学刘明刚、徐天乐联合美国德克萨斯大学朱曦（Michael X. Zhu）共同通讯在 Science Advances 在线发表题为 “A thalamic nucleus reuniens–lateral septum–lateral hypothalamus circuit for comorbid anxiety–like behaviors in chronic itch” 的研究论文，该研究发现强调了Re→LS→LH通路在调节慢性瘙痒相关焦虑样共病症状中的潜在意义。

该研究报告了慢性瘙痒小鼠模型中的焦虑样行为，并确定了外侧隔核( LS )中的γ -氨基丁酸能神经元是慢性瘙痒诱导焦虑的主要参与者。此外，慢性瘙痒伴随着丘脑连结核( Re )对LS GABA能神经元兴奋性投射活动和突触可塑性的增强。选择性化学遗传技术抑制Re→LS环路显著缓解慢性瘙痒诱导的焦虑，而对束缚应激诱导的焦虑没有影响。最后，外侧下丘脑(LH)的γ- 氨基丁酸能神经元接受来自LS GABA能神经元的单突触抑制来介导慢性瘙痒诱导的焦虑。

瘙痒是一种复杂的现象，包括感觉、认知、动机和情感成分。当急性瘙痒变成慢性和持续性时，它通常会诱发消极的情感状态，如快感缺乏、焦虑和抑郁。焦虑是慢性瘙痒最常见的合并症之一。来自人体和临床前研究的越来越多的证据表明，在各种类型的慢性瘙痒患者中，焦虑的患病率更高，包括皮肤病、全身瘙痒和心因性瘙痒。相反，焦虑和压力往往会加剧瘙痒的感觉方面，延长其持续时间并加强其感觉，从而形成反复抓挠和焦虑的恶性循环。有效治疗瘙痒和焦虑共病的关键在于对这种共病的神经学基础有更深入的了解。然而，只有少数基本的动物研究被用于询问瘙痒和焦虑之间相互作用的神经元机制。与慢性瘙痒引起的焦虑有关的特定神经回路仍未完全了解，这阻碍了适当治疗策略的发展。

侧隔(LS)是啮齿动物大脑的一个大的间隔区，主要由γ-氨基丁酸释放(GABAergic)棘神经元组成。它被认为是一个中枢，整合了来自各种新皮层和神经调节输入的神经活动，以调节不同的情绪状态和行为反应。大量证据支持LS在焦虑调节中起关键作用的观点。尽管早期的经典损伤和刺激实验产生了有争议的结论，关于LS是否在焦虑中具有焦虑性或焦虑性作用，但最近的研究发现，以LS为中心的输入和输出回路越来越多地控制小鼠的焦虑样行为。然而，LS是否以及如何导致慢性瘙痒引起的焦虑仍然是难以捉摸的。

LS γ能神经元有助于慢性瘙痒引起的焦虑样行为（图源自Science Advances ）

在这项研究中，作者报道了慢性瘙痒引起的焦虑样行为与LS γ能神经元的兴奋性和活性增加有关。这种增强的兴奋性伴随着来自丘脑核再联(Re) -谷氨酸能传入的增强兴奋驱动。化学发生抑制LS γ能神经元或Re→LS回路可显著减轻慢性瘙痒性焦虑，但对抑制性应激性焦虑无影响。此外，该研究确定了在协调情绪和动机行为中起关键作用的外侧下丘脑(LH)，作为接收LS神经元的投射以传递慢性瘙痒引起的焦虑的关键下游区域之一。这些发现在理解慢性难治性瘙痒的情绪成分的神经回路机制方面取得了重大进展，为治疗瘙痒引起的负面影响提供了有希望的目标。

综上所述，作者的研究结果揭示了LS γ能神经元在调节慢性瘙痒诱导的共病焦虑中的重要作用，并确立了Re→LS→LH回路在控制这一过程中的重要性。由于焦虑症状在慢性瘙痒患者中普遍存在，该研究结果为理解这种破坏性合并症背后的电路机制提供了一个框架。由于Re→LS→LH回路的沉默显著缓解了慢性瘙痒引起的焦虑样状态，目前的工作也揭示了通过神经调节方法靶向异常回路来开发有希望的治疗这些衰弱疾病的方法。

上海交通大学医学院博士研究生郭素珊和巩雨以及同济大学附属第十人民医院张婷婷医师为论文的第一作者。上海交通大学医学院基础医学院刘明刚研究员（现为浙江省瓯江实验室独立PI）、上海交通大学医学院徐天乐教授和美国得克萨斯大学休斯顿健康科学中心朱曦教授为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、美国国立卫生研究院研究基金、科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目、上海市教委创新团队项目等项目的支持。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn6272