Hepatology:鞘氨醇激酶1通过下调miR-19b-3p的表达来增加CCR2的表达,进而促进肝纤维化
2018-03-30 MedSci MedSci原创
在肝纤维化过程中,SphK1对KCs和HSCs的激活具有明显不同的作用。在机制上,在KCs中SphK1介导CCL2的分泌;在HSC中,SphK1通过下调miR-19b-3p的表达来增加CCR2的表达。
研究背景:肝星状细胞(HSC)和枯否细胞(KCs)的激活导致了肝脏纤维化的发生。本研究旨在调查鞘氨醇激酶1(SphK1)通过作用于何种细胞,通过何种机制发挥调节肝纤维化的作用。
研究方法和结果:相比正常人的肝组织,SphK1在肝纤维化的肝组织中显著表达,且活性显著增加。SphK1与激活的HSC/KC细胞的一系列标志物(例如:肌间线蛋白、a-平滑肌肌动蛋白(alpha-SMA)、F4/80)一同表达。SphK1的缺失(SphK1(-/-))显著改善了四氯化碳(CCl4)或胆管结扎(BDL)诱导的小鼠的肝损伤,包括转氨酶活性、肝脏组织学、胶原沉积、alpha-SMA和炎症等。同样,在CCl4或BDL诱导的小鼠中,使用SphK1的抑制剂-5C也能显著预防肝损伤和纤维化。在细胞水平上,抑制SphK1显著抑制了HSCs和KCs的激活和迁移。此外,在KCs中敲除SphK1可减少CCL2的分泌,在HSCs中敲除SphK1,减少了CCR2 (CCL2受体)的表达。与WT小鼠相比,SphK1(-/-)小鼠中CCL2分泌减少,而microRNA-19b-3p表达增加。此外,microRNA-19b-3p在HSCs中下调CCR2的表达。采用骨髓移植的动物实验结果进一步加强了SphK1对肝纤维化的功能作用。
研究结论:在肝纤维化过程中,SphK1对KCs和HSCs的激活具有明显不同的作用。在机制上,在KCs中SphK1介导CCL2的分泌;在HSC中,SphK1通过下调miR-19b-3p的表达来增加CCR2的表达。
原始出处
Lan T, Li C, Yang G, et al. Sphingosine kinase 1 promotes liver fibrosis by preventing miR-19b-3p-mediated inhibition of CCR2. Hepatology, 2018 Mar 23. doi: 10.1002/hep.29885.
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