王慧娟教授：达可替尼优势明显，一线治疗方案选择需考虑多重因素

在靶向治疗2.0时代，EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗有了更多的治疗选择。面对越来越多的EGFR TKI药物，临床医生如何进行抉择？2019年ESMO Asia会议上，ARCHER 1050研究总生存（OS）更新数据重磅公布，临床医生对达可替尼又有怎样的认知。

第二代EGFR TKI药物达可替尼在EGFR突变人群中优势明显

达可替尼是第二代EGFR TKI药物，也是一个泛HER抑制剂，即达可替尼不但对HER1有抑制作用，而且对HER2和HER4同样具有抑制作用，并且第二代的EGFR TKI药物与酪氨酸激酶的结合具有不可逆性，因而在疗效上优势更加明显。在2018年ASCO大会上，ARCHER 1050研究结果公布，其入选为ASCO大会的口头报告即充分证实了该研究的重要性。因为在目前的EGFR TKI领域，ARCHER 1050研究是唯一一个第二代EGFR TKI药物与第一代吉非替尼进行头对头比较，在OS和PFS均取得获益的研究，即对于EGFR突变的非小细胞肺癌人群，一线治疗时选择二代达可替尼较一代吉非替尼，不仅在PFS上获得了优势，在OS上也获得了非常好的结果。

在2019年ESMO Asia大会上，ARCHER 1050研究公布了长期随访的OS结果，选择第二代达可替尼作为一线治疗的EGFR突变人群的OS获益趋势仍然非常明显，在整体人群中，达可替尼组OS延长了7.1个月（中位OS：34.1个月 vs 27.0个月，HR=0.748，双侧P=0.0155）；在入组更多中国人群的亚洲人群亚组分析中，达可替尼组的OS获益延长了8.6个月（中位OS：37.7个月 vs 29.1个月，HR=0.759，双侧P=0.0457），这是既往的研究中所未见的，充分显示第二代EGFR TKI药物达可替尼在治疗EGFR突变人群中具有明显优势。

靶向治疗2.0时代，一线治疗方案选择需考虑多重因素

在晚期NSCLC人群中，EGFR突变的人群其实非常幸运，因为他们可以接受靶向治疗。但靶向治疗并非一件新鲜事，自第一个EGFR TKI药物在中国上市，至今已有十几年的应用历史。而今，临床上可供选择的EGFR TKI药物更加多样，诸如第一代有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代有达可替尼、阿法替尼，第三代有奥希替尼等。

而在临床上如何选择EGFR TKI药物，无非需要考虑以下四个因素：一为疗效，即哪个药物效果更好，患者使用之后医生觉得更可靠；二为药物副作用，即药物毒性不能太大，以便为患者提供更好的生活质量；三为经济性，即药物的价格患者能否负担得起；四为治疗模式，即选择治疗药物时，还要充分考虑到后续的耐药情况，对于这一点我个人认为非常重要。随着EGFR通路的进一步探索，全程管理理念尤为重要。对于接受过第一代和第二代EGFR TKI治疗失败的人群而言，约有50%的机会可再转换接受第三代药物进行后续治疗，如何为患者选择最优化的治疗模式，对于临床医生而言是需要考虑的一个非常重要的因素。

对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者而言，目前的治疗模式主要有一线治疗选择第一代或者第二代EGFR TKI，后续接受第三代EGFR TKI治疗；或者一线即选择第三代奥希替尼治疗。但对于临床医生而言，可能不太想去面对一线选择第三代奥希替尼治疗后出现耐药的情况。因为在第三代奥希替尼耐药后，目前还未能找到一个非常明确的靶点，这也是大多数医生想把第三代奥希替尼往后放一放的原因之一。而在一线治疗对于第一代和第二代EGFR TKI药物的抉择，更多的医生会倾向于PFS优势更明显的第二代药物达可替尼，让患者在一线治疗时获得更长的PFS，后续序贯第三代奥希替尼，从而获得更长的OS，这是临床医生最为朴素的考虑，虽然目前并没有更多的数据。非常期待未来在真实世界中能够积累更多的数据，以便为患者提供更多的用药指导。

达可替尼临床用药经验分享

达可替尼于2019年5月在中国上市，对于未参与ARCHER 1050研究的很多医生而言可能还比较陌生，但临床实际应用也不在少数。在临床实践中，选择达可替尼的患者人群基本上是比较年轻、体质较好且有较高生存期望值的患者。在一线处方达可替尼后，相对于既往的一些TKI药物，达可替尼也确实观察到诸如甲沟炎等的不良反应，但皮疹的发生并未明显增加。对于甲沟炎的处理，一般通过涂抹护手霜或保护皮肤的润滑剂等即可改善，抑或使用中药金银花浸泡手脚也可避免感染。对于达可替尼的不良反应，大多数的患者都是可以接受的，并且通过对症处理可以有效控制。而达可替尼在整体疗效上也非常好，患者的近期缓解率非常高，即第一次复查后肿瘤缩小的概率非常大。由于达可替尼上市才半年多，其PFS较长的优势仍然需要在临床中进一步观察，对于达可替尼的临床应用也需要进一步的积累，我们非常期待达可替尼带来更多的临床获益。

就我个人经验而言，对于年轻患者，尤其是存在21号外显子突变的患者，一线治疗选择达可替尼具有非常好的效果。在ARCHER 1050研究最新公布的结果中，我们可以看到对于既往的EGFR TKI药物，似乎不论是第一代和第三代EGFR TKI药物，对于21号外显子突变的疗效均不如对19号外显子突变的患者，而达可替尼却显示了非常大的优势。达可替尼在21号外显子突变和19号外显子突变的患者中疗效基本持平，因而达可替尼的出现为患者带来了更多的治疗选择。

而在不良反应上，就单中心观察到的结果来看，达可替尼似乎并没有明显加重患者的生活质量负担，患者仍然可以很好地耐受达可替尼，并且长期坚持口服。对于一线接受过一代TKI药物治疗失败的EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，在进行二次复检，尤其是活检后没有出现T790M突变的患者，继续使用第二代达可替尼仍然有效，而且达到了部分缓解（PR）的效果。这也是在未来临床实际工作中可能会面临的问题，而我认为这种选择是可以在临床上给患者进行尝试的。以上便是我的一些个人用药经验，希望能够分享给更多的医生，包括我们的患者。希望通过合理规划治疗策略，让我们的患者可以活得更长、活得更好。