Baidu
map

Adv Sci:刘佳利/陈娟/丁德强合作阐明PARN维持RNA稳定性以调节胰腺β细胞中的胰岛素成熟和GSIS

2024-09-24 iNature iNature 发表于上海

该研究利用β细胞靶向PARN缺陷的小鼠来阐明这一作用。

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢紊乱,它强调了正常胰腺β细胞发育和功能在维持葡萄糖稳态方面的重要性。多聚腺苷酸特异性核糖核酸酶(PARN)是信使RNA(mRNA)稳定性的主要调节剂,但它在胰腺β细胞中的具体作用仍不清楚。

2024年9月19日,中国农业大学刘佳利、陈娟、同济大学丁德强共同通讯在Advanced Science 在线发表题为PARN Maintains RNA Stability to Regulate Insulin Maturation and GSIS in Pancreatic β Cells的研究论文。该研究利用β细胞靶向PARN缺陷的小鼠来阐明这一作用。

值得注意的是,Parn条件性基因敲除小鼠的β细胞发育和胰岛素敏感性没有改变,但葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)减少。观察到的结果在NIT-1细胞中得到证实。此外,转录组分析表明,在PARN缺陷的β细胞中,对胰岛素分泌至关重要的基因的mRNA表达异常。从互补DNA末端线性扩增以及测序和共免疫沉淀实验中得出的结论是,PARN与多聚嘧啶链结合蛋白1(PTBP1)之间存在相互作用,从而调节溶质载体家族30、成员8(Slc30a8)和碳水化合物磺基转移酶3(Chst3)的RNA稳定性。PARN或PTBP1的干扰会破坏这种稳定性。这些数据表明,PARN缺乏会通过破坏Slc30a8和Chst3RNA的稳定性来阻碍GSIS和胰岛素成熟。这些发现提供了令人信服的证据,表明PARN是增强胰岛素成熟和分泌的潜在治疗靶点。

图片

糖尿病表现为一种多方面的代谢紊乱,以慢性高血糖为特征,通常分为妊娠糖尿病、CNOT1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)或其他特定类型。病因包括胰岛素分泌中断、胰岛素活性异常或两种因素的组合。成熟胰岛素由30个残基的B链和21个残基的A链组成,通过两个二硫键相互连接,在葡萄糖调节中起着关键作用。胰岛占胰腺体积的约1-2%,并容纳β细胞,β细胞占胰岛细胞群的60-70%。β细胞合成和分泌胰岛素对于维持生物体的正常代谢过程至关重要。

响应葡萄糖而合成胰岛素涉及多个水平的复杂调节,包括转录、翻译和翻译后过程。RNA结合蛋白(RBP)是一类结构和功能各异的蛋白质,在mRNA和非编码RNA的转录后调控中发挥着至关重要的作用。它们的影响范围包括RNA剪接、运输、修饰、稳定性和翻译。值得注意的是,转录后调节剂包括ELAV类RNA结合蛋白4(HuD)、蛋白质二硫键异构酶(PDI)和多聚嘧啶链结合蛋白1(PTBP1)等RBP,它们通过与胰岛素mRNA的非翻译区(UTR)结合而对胰岛素表达产生作用。mRNAUTR中的顺式作用序列元件与反式作用因子(包括microRNA和RBP)协同作用,动态调节β细胞对外界刺激的翻译,从而促进葡萄糖稳态。关键调节因子如CUG结合蛋白1激活磷酸二酯酶3B(PDE3B),影响胰岛素分泌,而DEAD盒1(DDX1)介导的胰岛素翻译抑制会加剧肥胖个体的胰岛素抵抗,导致血糖水平升高。这些发现强调了RBPs在维持小鼠β细胞功能方面的重要作用。

图片

PARN抑制会损害NIT-1和β-TC6细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌,并且成功在β细胞中选择性删除PARN(图源自Advanced Science 

在真核细胞中,mRNA合成与降解之间的平衡对于mRNA稳态至关重要。脱腺苷酸化,即从poly(A)尾部去除腺苷残基,是mRNA降解途径中的主要和关键步骤。在哺乳动物中,碳分解代谢抑制4(CCR4)阴性TATA-less(NOT)复合物是主要的脱腺苷酸酶,而CNOT1是关键的催化亚基。研究表明,缺乏CNOT1的小鼠表现出白色脂肪组织和棕色脂肪组织质量下降,这强调了CCR4-NOT复合物在调节基因表达以及随后对胰岛素敏感性、脂质代谢和体温控制的影响方面的作用。然而,脱腺苷酸酶对胰岛素合成和分泌的影响仍不清楚。多聚腺苷酸特异性核糖核酸酶(PARN)是一种重要的哺乳动物脱腺苷酸酶,它独特地结合5'帽结构和3'多聚腺苷酸尾,从而增加mRNA降解率和可加工性。因此,作者的研究旨在阐明PARN是否在胰岛素合成或分泌过程中发挥明显作用。

在作者目前的研究中,作者最初观察到在高葡萄糖条件下Parn敲低的NIT-1细胞中胰岛素分泌减少。作者随后生成了β细胞特异性Parn敲除的小鼠,以系统地评估PARN在β细胞功能中的作用。有趣的是,在小鼠模型中,PARN的缺失并没有导致胰岛形态、β细胞质量、胰岛大小或胰岛素敏感性发生明显改变。然而,它表现为葡萄糖不耐受、胰岛素不成熟和葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)显著减少。这些发现强调了PARN缺乏对葡萄糖代谢和胰岛素分泌方面的具体影响,而不会明显影响小鼠β细胞中的关键结构和敏感性参数。

参考消息:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407774

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (1)
#插入话题
  1. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2227402, encodeId=755e222e4029c, content=<a href='/topic/show?id=4f77e665253' target=_blank style='color:#2F92EE;'><a href='/topic/show?id=2ad5104395dc' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#糖尿病#</a></a> <a href='/topic/show?id=31618386e18' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#胰岛素#</a> <a href='/topic/show?id=622a8394169' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#胰腺β细胞#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=79, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=76652, encryptionId=4f77e665253, topicName=糖尿病), TopicDto(id=104395, encryptionId=2ad5104395dc, topicName=糖尿病), TopicDto(id=83867, encryptionId=31618386e18, topicName=胰岛素), TopicDto(id=83941, encryptionId=622a8394169, topicName=胰腺β细胞)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=cade5395722, createdName=梅斯管理员, createdTime=Tue Sep 24 13:32:22 CST 2024, time=2024-09-24, status=1, ipAttribution=上海)]

相关资讯

糖尿病生存质量特异性量表(DSQL)

糖尿病生存质量特异性量表(DSQL)

Front Endocrinol:日本正常体重成人代谢异常与糖尿病风险的纵向研究

糖尿病是21世纪严重的全球健康问题,到2025年全球将有超过5.709亿人受到影响。糖尿病与视网膜病变、肾病和心血管疾病等严重并发症相关,对健康、生活质量和医疗费用产生重大影响。

PLoS One:中国学者发文糖尿病合并急性心肌梗死患者的血糖纵向轨迹和30天死亡率

入院时维持较低的平均血糖水平,或在入院后24小时内采取适当措施迅速将血糖降至正常水平,可能有助于降低急性心肌梗死合并糖尿病患者30天内死亡的风险。

血糖高有多“折寿”?华科大与中疾控合作研究,揭示中国人群风险

该研究基于中国全国代表性数据,发现糖尿病和糖尿病前期与死亡风险增加及预期寿命减少显著相关。

Cureus:糖尿病患者牙周病患病率和严重程度研究

管理不善的糖尿病可提高口腔葡萄糖水平,促进牙龈疾病。相反,未经治疗的牙周病可能会使糖尿病的控制恶化。本研究旨在评估牙周病的患病率及其与糖尿病特征的关系。

Front Endocrinol:亚洲人腹部、肝脏和心外膜脂肪与人体测量、糖尿病和心脏重构差异的关系

脂肪组织分布不平衡或功能失调导致肥胖和代谢紊乱,这反过来又是心血管并发症的危险因素,被称为心脏代谢疾病。

四川大学王娜《Small》:MOFs纳米酶水凝胶助力糖尿病感染伤口愈合

糖尿病伤口炎症微环境复杂,四川大学团队构建 MOFs 纳米酶水凝胶,用于糖尿病伤口管理,加速伤口愈合。

Front Endocrinol : 远离抑郁:步行活动对糖尿病或糖尿病前期患者血糖水平影响的中介作用

有研究表明,约18%-25%的T2D患者有明显的抑郁症状。这种相互关系对糖尿病的管理提出了重大挑战,因为抑郁可以通过破坏自我护理行为和增加糖尿病相关并发症的风险来加剧糖尿病的不良结局。

糖尿病“治愈” 有望!新药让3/4患者摆脱胰岛素依赖 | EASD 2024

研究结果显示,单次输注VX-880可显著改善血糖水平且不出现严重低血糖事件,患者有望摆脱对外源胰岛素的依赖,实现糖尿病“治愈”。

Eur J Heart Fail:急性心力衰竭合并糖尿病患者服用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的时机与出院后结局的关系

大约8%和15%的急性心力衰竭出院患者分别在30天和90天内因心力衰竭再次入院。该研究的证据支持早期服用开始钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂治疗可降低急性心力衰竭和2型糖尿病患者的HHF或心血管死亡率。

Baidu
map
Baidu
map
Baidu
map