Gitelman综合征：症状体征、病因、流行病学、诊断和治疗

Gitelman综合征又名家族性低钾低镁血症，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，是由于肾远曲小管重吸收钠离子和氯离子障碍导致的原发肾性失盐性疾病。临床主要表现为低血钾、低氯性碱中毒、低血镁、低尿钙及正常或偏低的血压和激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统症状。从根本上说，与 Bartter 综合征一样，Gitelman 综合征是一种耗盐性肾病。这种疾病的症状和严重程度因人而异，从轻微到严重不等。由于未知的原因，症状的出现经常延迟到生命的第二个十年。同一家庭成员之间的症状和严重程度甚至可能有很大差异。常见症状包括疲劳、肌肉无力和肌肉痉挛，有时还伴有胃肠道问题，如腹痛、恶心和呕吐。有些人可能需要经常排尿，并且会排出大量尿液（多尿）。这种症状是在脱水时未能充分浓缩尿液的结果。大多数 Gitelman 综合征病例是由 SLC12A3 基因突变引起的，并以常染色体隐性方式遗传。本征由于起病隐匿，对该病认识较晚，其患病率难以估计。2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，Gitelman综合征被收录其中。

一、一般概述

Gitelman 综合征经常与 Bartter 综合征一起讨论，Bartter 综合征是一组以肾功能相似缺陷为特征的疾病，导致容量不足和与 Gitelman 综合征相似的症状。 Gitelman 综合征有时被称为 Bartter 综合征的变体，与 Bartter 综合征 3 型有显着重叠；在特定情况下，很难区分这些疾病。一些研究人员认为，最好将 Bartter 综合征和 Gitelman 综合征视为一系列疾病，而不是不同的疾病。这些疾病可大致分为肾小管病（因为肾脏内的某些小管受到影响）、盐消耗性疾病（因为受影响的个体排泄过量的盐）、失盐性肾小管病或通道病（因为肾脏中的离子通道被影响到的）。 Gitelman 综合征导致代谢异常，类似于用高剂量噻嗪类利尿剂治疗，而 Bartter 综合征类似于用高剂量袢利尿剂治疗。

大多数医学资料将使用特定术语来描述表征 Gitelman 综合征的电解质失衡。这些术语指的是实验室测试的结果，而不是特定的症状。这些术语包括血液中钾含量低（低钾血症）、血液中氯含量低（低氯血症）、体内碱性过多（代谢性碱中毒）、血液中镁含量低（低镁血症）、尿液中的钙（低钙尿症）、血液中高水平的肾素（高肾素血症）和血液中高水平的醛固酮（高醛固酮血症）。后两项实验室研究结果是对失盐肾引起的脱水的适当调节反应疾病。

二、症状与体征

Gitelman 综合征通常在儿童晚期（通常超过 6 岁）到成年早期的任何时候变得明显。这种疾病是高度可变的，即使在同一家庭中的个体之间也是如此。有些人没有出现任何症状（无症状），而另一些人可能会出现可能影响他们生活质量的慢性问题。

可能会出现肌肉无力、痉挛和痉挛，并且通常在 Gitelman 综合征中比相关的 Bartter 综合征更常见。受影响的人可能会出现疲劳、头晕、昏厥（由于低血压）、肌肉无力、肌肉酸痛、痉挛和痉挛。受影响的人也可能会经历一种特定形式的痉挛性痉挛，称为手足抽搐。手足抽搐的特征是某些肌肉的痉挛，特别是手脚、手臂、腿和/或面部的肌肉。在焦虑期间过度换气可能会引发手足抽搐。

症状发作还可能伴有腹痛、呕吐、腹泻或便秘以及发烧。 Gitelman 综合征患者的呕吐或腹泻可能导致误诊为进食障碍或泻药滥用作为低钾血症的原因。错误地指责 Gitelman 或 Bartter 综合征患者的这些行为可能导致失去信任以及不良的心理和情感后果。尿氯的测量将有助于区分 Gitelman 综合征（高尿氯）和由 GI 液体流失引起的低钾血症。 （氯化尿 < 10 meQ/L）。癫痫发作也可能发生，在某些人中可能是他们寻求医疗帮助的最初原因。以麻木或刺痛为特征的面部感觉或感觉丧失（面部感觉异常）很常见。较少情况下，刺痛或麻木可能会影响手部。疲劳的严重程度差异很大。有些人严重疲劳到影响日常活动的程度；其他人从未将疲劳报告为特定症状。

受影响的个体可能会或可能不会出现过度口渴（烦渴）和频繁排尿（多尿），包括夜间过度排尿（夜尿）。当这些症状确实发生时，它们通常是轻微的。与一般人群相比，血压可能异常低（低血压）。受影响的人通常渴望盐或高盐食物。对盐的渴望通常始于儿童时期，有助于做出正确的诊断。

一些受影响的成年人会出现软骨钙质沉着症，这是一种以关节中钙质积聚为特征的疾病。它的发展被认为与低镁血症有关。受影响的关节可能会肿胀、触痛、发红和摸起来温暖。在某些人中，软骨钙质沉着症及其并发症是唯一出现的症状。

Gitelman 综合征通常被认为是 Bartter 综合征的一种较温和的变体，其症状通常与 Bartter 综合征 3 型（经典 Bartter 综合征）重叠。与 Gitelman 综合征相比，Bartter 综合征的肾盐消耗更严重，并且在生命早期就开始了。然而，研究人员已经确定，在极少数情况下，新生儿期可能会出现更严重的并发症。在这些情况下，受影响的婴儿会出现严重的低钾血症和低镁血症，这可能与排尿需求增加和大量尿液排出（多尿）、肌张力降低（肌张力低下）、肌肉痉挛、生长迟缓和生长迟缓有关并根据年龄和性别（未能茁壮成长）预期体重增加。早发、更严重的病例在男婴中发生的频率高于女婴。

在经历严重电解质失衡的受影响个体中，可能会出现心律不齐（心律失常）。虽然罕见，但如果不治疗，这些心律失常可能会发展为导致心脏骤停和潜在的猝死。这些心脏问题是由延长的 QT 间期引起的。 QT 间期是在心电图上测量的，如果延长，则表明心肌在两次搏动之间充电的时间比平时要长。

一些受影响的个体可能会发生肌肉组织的分解，导致肌肉细胞的有毒成分释放到体液中（横纹肌溶解症）。横纹肌溶解症是一种严重的疾病，可能会损害肾脏。医学文献中报告了其他症状，但非常罕见。这些症状包括视力模糊、眩晕和协调自主运动的能力受损（共济失调）。耶鲁大学的一项研究表明，Gitelman 和 Bartter 综合征对生活质量有重大影响（Cruz D 等，2001）。

在对一系列 Gitelman 综合征患者的研究中（Berry 等人，2013 年），确定受影响的个体在生命后期（中位年龄 55 岁）可能会出现异常高血压（高血压）。 这在盐消耗性疾病中是违反直觉的，这种疾病会导致生命早期的低血压。 发生高血压的确切原因尚不清楚，但可能与长期暴露于肾素和醛固酮水平有关（参见下面的原因部分），并且通常发生在存在高血压的传统危险因素的情况下。 一些妇女在怀孕期间经历了严重的钾消耗，需要增加钾和镁的补充。

三、病因

大多数 Gitelman 综合征病例是由 SLC12A3 基因突变引起的。在少数情况下，CLCNKB 基因的突变会导致这种疾病。基因为创造在身体的许多功能中起关键作用的蛋白质提供了指导。当基因发生突变时，蛋白质产物可能有缺陷、效率低下、缺失或未正确插入小管膜。根据特定蛋白质的功能，这会影响身体的许多器官系统。在 Gitelman 综合征的情况下，有缺陷的蛋白质结构导致无法回收过滤的钠和氯（通道病）。更严重的盐浪费是由 Bartter 综合征中不同通道的缺陷引起的。

遗传疾病是由来自父亲和母亲的染色体上特定性状的基因组合决定的。当个体从每个父母那里继承相同性状的相同异常基因时，就会发生隐性遗传疾病。如果一个人接受了一种正常基因和一种疾病基因，则该人将成为该疾病的携带者，但通常不会出现症状。每次怀孕，两个携带者父母都传递缺陷基因并因此生育受影响的孩子的风险为 25%。每次怀孕生下一个像父母一样是携带者的孩子的风险是 50%。一个孩子从父母双方那里获得正常基因并在该特定特征上遗传正常的机会是 25%。男性和女性的风险相同。

导致大多数 Gitelman 综合征病例的 SLC12A3 基因产生（编码）一种称为噻嗪类敏感 NaCl 协同转运蛋白 (NCC) 的蛋白质，它有助于通过肾脏中的离子通道转运盐分。离子通道是细胞膜中的孔，调节肾脏某些结构中称为离子的带电粒子的运动，其中包括钾离子和钠离子等电解质。该基因的突变导致通过离子通道运输电解质的 NCC 蛋白功能异常。肾小管膜中的这种异常功能或通道开始阻止钠和氯化物（盐）从远端肾小管重新吸收（回收）。这会导致盐和水的浪费（负平衡）并导致体积耗尽（脱水）。肾脏试图通过激活肾素血管紧张素醛固酮系统 (RAAS) 来减轻脱水。低钾血症是 RAAS 激活的不良后果。因为盐平衡永远无法完全实现； Gitelman 综合征中的低钾血症很少能得到纠正。

人的肾脏每天通过肾小球的选择性过滤过滤 180 升血清。除了 1-1.5 升的这种肾小球滤液外，所有的肾小球滤液都被肾小管选择性回收，包括远曲小管（在 Gitelman 综合征中功能异常）和粗升肢（在 Bartter 综合征中功能异常）。这两种异常都会导致盐分流失，进而导致与脱水相关的症状以及继发性电解质紊乱（低钾血症和低镁血症）引起的症状。

四、流行病学

Gitelman 综合征对男性和女性的影响相同。 大约每 40,000 名高加索人中就有 1 人患有这种疾病。 然而，这些疾病的许多病例可能未被诊断或误诊，因此难以确定一般人群中 Gitelman 综合征的真实频率。 具有一个基因突变拷贝的个体（称为杂合子或疾病携带者）的患病率约为欧洲人口的 1%。 这些杂合子可能会享受少量盐分浪费的好处：他们的血压低于普通人群。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与 Gitelman 综合征相似，比较可能有助于鉴别诊断。

Bartter 综合征是一组罕见的、密切相关的遗传疾病的总称，其中肾功能存在特定缺陷。这些缺陷会损害肾脏重新吸收盐分的能力，并导致体内各种电解质和液体浓度的不平衡。受影响的电解质主要是矿物盐，例如钾、钠和氯化物。 Bartter 综合征中未发现低镁血症，尿钙往往偏高而不是像 Gitelman 综合征中所见的低。 Bartter 综合征的症状和严重程度因人而异，从轻微到严重不等。发病年龄可以从出生到成年。一般来说，巴特综合征分为五种亚型。 Bartter 综合征是由几种不同基因之一的改变（突变）引起的。 Bartter 综合征的大多数亚型以常染色体隐性遗传方式遗传。一种亚型，Bartter 综合征 5 型，以常染色体显性方式遗传。 

Pseudo-Bartter 综合征是一个通用术语，指的是某些引起 Bartter 综合征和 Gitelman 综合征症状和体征相同但没有肾小管功能障碍的疾病。这些情况包括使用某些利尿剂、经常呕吐的情况，包括贪食症和周期性呕吐综合征，以及滥用泻药。

诊断

Gitelman 综合征的诊断基于特征性症状的识别、详细的患者病史、全面的临床评估和各种专业测试。在排除其他更常见的低钾血症和代谢性酸中毒的原因后，可能会怀疑诊断。

临床测试和检查

用于诊断 Gitelman 综合征的实验室检查包括血液检查以确定血清电解质水平，特别是低血清镁和钾浓度和/或升高的血清肾素和醛固酮浓度。尿电解质测量旨在确定面对低钾血症时是否存在不适当的高尿钾。低尿氯化物应始终表明呕吐和/或腹泻导致胃肠道损失。低尿钙与 Gitelman 综合征的诊断相当。未服用利尿剂的低钾血症患者的高血压应始终提示原发性醛固酮增多症，而不是 Gitelman 或 Bartter 综合征。

分子遗传学检测可以确认 Gitelman 综合征的诊断。基因检测可以检测已知导致疾病的特定基因的突变，但只能在专业实验室作为诊断服务使用。一般来说，不需要基因检测来做出诊断。

六、治疗

治疗可以参考：Gitelman 综合征诊疗中国专家共识（2021版）

Gitelman 综合征的治疗针对每个人明显的特定症状。治疗可能需要专家团队的协调努力。儿科医生或普通内科医生、肾脏专家（肾脏科医生或儿科肾脏科医生）、心脏病专家、社会工作者和其他医疗保健专业人员可能需要系统和全面地计划个人的治疗。遗传咨询可能对受影响的个人及其家人有益。因为这是一种罕见的疾病，即使是训练有素的私人执业或学术肾病学家也可能没有诊断或治疗这种疾病的经验。

没有出现症状（无症状）的个体通常不需要治疗，但建议他们每年接受一次或两次门诊监测。他们应该意识到，如果他们因胃肠道疾病而出现呕吐或腹泻，他们将很容易迅速脱水。在这些疾病期间，他们可能需要生理盐水和静脉补钾。鼓励所有患有 Gitelman 综合征的人遵循添加高氯化钠的饮食。膳食钾也应该很高。干果是补充钾的极好来源。这样的饮食可以帮助减少接触刺激胃壁的氯化钾补充剂。这些专利绝不能用 ACE 抑制剂或 ARB 治疗。

Gitelman 综合征无法治愈。受影响个体的主要治疗方法是高盐饮食和口服钾和镁补充剂。富含钾的食物如干果是有帮助的。单一大剂量的镁补充剂会导致腹泻，应避免使用。镁补充剂应少量服用（4-6 次/天）以避免镁相关的腹泻，这可能会加重低钾血症和容量不足的症状。对于许多人来说，建议终生每日补充镁。在某些情况下，在严重的肌肉痉挛期间，静脉内给予镁。一般来说，治疗的目标应该始终是减轻症状，而不是使电解质异常正常化。由于存在感染和血栓形成的风险，应不鼓励使用中心导管。

一些受影响的人可能会接受称为保钾利尿剂的药物，例如螺内酯、依普利酮或阿米洛利。这些药物是温和的利尿剂，可以减少钾的排泄。虽然这些药物可以改善低钾血症，但它们很少使血清钾浓度正常化。治疗的目标是改善症状而不是使实验室异常正常化。当软骨钙质沉着症引起症状时，补充镁、止痛药和/或布洛芬等非甾体抗炎药 (NSAID) 可能是有益的。

一种称为消炎痛的特定非甾体抗炎药 (NSAID) 已被用于治疗一些患有 Gitelman 综合征的婴儿和儿童。这种药物通常用于治疗 Bartter 综合征患者，但更常用于 Gitelman 综合征，特别是用于治疗严重的早发性疾病的生长缺陷。
可能会鼓励受影响的个体进行心脏检查，以筛查心律失常的危险因素。 QT 间期延长的个体应避免使用延长 QT 间期的药物。如需此类药物的清单，请联系突发性心律失常死亡综合症基金会。

最后，1966 年北卡罗来纳大学教堂山分校的 Hillel Gitelman 及其同事对两名 Gitelman 综合征患者的初步报告打开了了解肾脏处理盐分不仅在罕见遗传疾病中的作用的大门，更重要的是在影响全世界数百万人的高血压。 Gitelman 博士表明，一种经过充分研究的孤儿疾病可以让我们看到更广泛传播的健康问题。 (http://www.sads.org/)。

七、罕见病信息登记

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