CAR-T治疗实体瘤获得实质性突破！IL-15加持、靶向GPC3；发表于Nature

在现有的治疗方案中，针对B细胞白血病的治疗已经取得了显著的疗效，在治疗自身免疫性疾病也有进展；但在实体瘤治疗方面，嵌合抗原受体（CAR-T细胞疗法）的效果有限。

研究者们发现，白细胞介素-15（IL-15）能够促进T细胞的存活，并增强CAR-T细胞在实体肿瘤模型中的抗肿瘤特性【1】。

2024年11月27日，David Steffin 等研究学者在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为 Interleukin-15-armoured GPC3 CAR T cells for patients with solid cancers 的研究论文【2】。本研究旨在评估IL-15共表达对GPC3表达的CAR-T细胞（以下简称GPC3 CAR-T细胞）的影响，对GPC3阳性实体瘤患者的治疗效果。

研究结果表明，与单独的GPC3 CAR-T细胞相比，共表达IL-15的GPC3 CAR-T细胞（15.CAR T细胞）在患者体内显著增加了细胞扩增，并诱导了66%的疾病控制率和33%的抗肿瘤反应率。

CAR-T疗法治疗实体瘤，终于获得实质性突破，迎来新曙光。

主要研究内容和结果

IL-15增强型CAR T细胞的疗效：

相比于传统的GPC3 CAR T细胞，共表达IL-15的GPC3 CAR T细胞（15.CAR T细胞）在患者体内显示出显著增加的扩增能力，并且诱导了更高的疾病控制率（66%）和抗肿瘤反应率（33%）。

▲. 15.GPC3 CAR T细胞在患者中诱导显著的抗肿瘤反应

基因表达变化：

在对治疗有反应的患者中，肿瘤浸润的15.CAR T细胞表现出SWI/SNF表观遗传调控因子的抑制和FOS、JUN家族成员的上调，以及与I型干扰素信号相关的基因的上调。

疗效相关的基因表达特征：

研究者通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现，与治疗反应相关的15.CAR T细胞在肿瘤组织中的基因表达特征包括FOS/JUN的高表达和SWI/SNF复合体活性的下调。

▲. 输注后在有反应者和无反应者中的肿瘤浸润15.CAR T细胞的单细胞基因表达谱比较

编者按：

临床意义：

本研究首次在人类中评估了携带IL-15的GPC3 CAR T细胞治疗GPC3阳性实体瘤的潜力，显示出显著的抗肿瘤活性和扩增能力，为实体瘤的免疫治疗提供了新的方向。

科研方面，

这项工作强调了通过基因工程手段增强CAR T细胞功能的可能性，特别是在提高其持久性和肿瘤内生存能力方面。

此外，研究还揭示了IL-15共表达可能增加CRS风险，这提示了未来研究中需要进一步优化CAR T细胞设计，以平衡疗效和安全性。

基因表达谱分析为理解CAR T细胞在肿瘤微环境中的行为提供了深入见解，并可能帮助预测和增强治疗效果，为未来的个性化免疫治疗策略奠定了基础。

原文链接：

【1】Ho, M. & Kim, H. Glypican-3: a new target for cancer immunotherapy. Eur. J. Cancer 47, 333–338 (2011).

【2】https://doi.org/10.1038/s41586-024-08261-8