Diabetologia：通过遗传失活(TNFSF14)细胞因子可在小鼠中恢复葡萄糖稳态并减少肝脂肪变性？

2019-12-26 MedSci MedSci原创

非酒精性脂肪肝(NAFLD)常与2型糖尿病相关。除其他因素以外，NAFLD的进展是通过炎症通路的激活介导的。本研究探讨了促炎细胞因子LIGHT (TNFSF14)在NAFLD和2型糖尿病中细胞因子缺乏小鼠的作用。 mso-fareast-font-family:宋体;mso-bidi-font-family:"Times New Rom

非酒精性脂肪肝(NAFLD)常与2型糖尿病相关。除其他因素以外，NAFLD的进展是通过炎症通路的激活介导的。本研究探讨了促炎细胞因子LIGHT (TNFSF14)在NAFLD和2型糖尿病中细胞因子缺乏小鼠的作用。

研究人员对LIGHT缺陷 (Light - /−)的小鼠和WT对照组，连续喂食常规食物(RCD)或高脂肪高胆固醇食物(HFHCD) 16周。在这两种饮食方案背景下，分析LIGHT及其受体的表达，疱疹病毒进入调控因子(HVEM)和淋巴毒素β受体(LTβR)。分别用RCD和HFHCD喂养的WT和Light−/−小鼠，探讨了葡萄糖耐量、胰岛素敏感性、非酒精性脂肪肝(NAFL)、全身和组织炎症和代谢基因表达。研究人员还评估了LIGHT缺陷对hfhcd喂养的胰岛素信号通路受损的Irs2+/−小鼠肝脏组织和炎症的影响。

研究结果显示，LIGHT缺陷对RCD喂养的WT小鼠的代谢、NAFL、组织和全身炎症均无影响。与RCD-fed WT野生型对照组相比，HFHCD-fed WT组老鼠肝脏HVEM和LTβR显著增加。在HFHCD处理的WT小鼠中，LIGHT缺陷改善了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。较HFHCD喂养的WT对照组，非酒精性脂肪肝疾病活性(NAS)评分、肝CD3+ T淋巴细胞和F4/80+巨噬细胞在HFHCD喂养的缺陷小鼠中均有所下降。Light ^-
/−小鼠表现出抗炎F4/80⁺CD206⁺脂肪组织巨噬细胞增强和促炎F4/80⁺CD11c⁺脂肪组织巨噬细胞减少，这与脂肪组织在肝内环境稳定中的潜在作用一致。此外，来自Light-/-小鼠的脂肪组织外植体显示出单核细胞趋化蛋白1（MCP1），TNF-α和IL-17细胞因子的分泌减少。循环轻型白细胞始终显示出Ly6Clow单核细胞水平升高，Th9 T细胞亚群降低，血浆TNF-α和IL-6水平降低。同样，Irs2 +/-小鼠的Light缺乏表现出胰岛素信号受损，也减少了NAFL以及全身和脂肪组织的炎症。对Light-/-小鼠肝脏中肝基因表达的分析显示Zbtb16水平降低（Zbtb16水平是自然杀伤性T（NKT）细胞功能所必需的转录因子，还有两个与NAFLD和纤维化相关的基因Klf6和Tlr4）。

这些结果表明，HFHCD中的LIGHT缺乏改善了肝糖耐量，并减少了肝炎和NAFL。这伴随着全身炎症的减少和脂肪组织细胞因子的分泌减少以及与NAFLD有关的关键基因如Klf6和Tlr4的表达变化。这些结果表明，阻断LIGHT依赖信号的治疗可能有助于恢复肝内稳态和抑制NAFLD。

原始出处：

Andrea Herrero-Cervera，Ángela Vinué，Genetic inactivation of the LIGHT (TNFSF14) cytokine in mice restores glucose homeostasis and diminishes hepatic steatosis

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