盘点：近期膀胱疾病研究进展（四）

膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Eur Urol：膀胱癌患者的机器人辅助根治性膀胱切除术与开放性根治性膀胱切除术的比较

膀胱癌患者中进行根治性膀胱切除术加盆腔淋巴结切除术(PLND)和尿液转流术具有高风险并发症。尽管开放性根治性膀胱切除术（ORC）是标准的治疗方法，且缺乏比较两种技术有效性的高质量证据，但机器人辅助根治性膀胱切除术（RARC）在实践中的应用却越来越多。

最近，有研究人员调查了RARC与ORC的治疗效果情况，考虑了在90天并发症(Clavien-Dindo)、健康相关生活质量(HRQOL)以及临床结果。研究人员在19个荷兰中心机构进行了一项前瞻性比较有效性研究。研究进行的时间为2016年3月至2018年11月，共包括了348名患者（ORC：n=168，RARC：n=180）。90天时，ORC的所有级别并发症发生率为63%，RARC为56%（RD -6.4%，95%CI -17至4.5）。ORC的主要并发症发生率为15%，RARC为16%（RD 0.9%，95%CI -7.0至8.8）。ORC的轻微并发症总发生率为57%，RARC为49%（RD -7.6%，95%CI -19至3.6）。分析表明ORC和RARC之间的HRQOL没有统计学意义上的显著差异。在次要结果中发现一些有利于RARC或ORC的差异。研究设计固有的主要缺点包括残余混杂。

最后，研究人员指出，这项多中心比较有效性研究表明，ORC和RARC在并发症和HRQOL方面没有统计学上的显著差异。

【2】Nat Commun：血浆ctDNA可作为肿瘤组织的代用品来实现转移性膀胱癌的临床基因组分层

分子分层可以改善晚期癌症的治疗，但需要相关的肿瘤样本。转移性尿道癌（mUC）将受益鉴于最近治疗方案的扩展及其高基因组异质性。

最近，有研究人员对104名mUC患者的微创血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）样本进行了解析，并与侵入性手术期间获得的相同患者肿瘤组织进行了比较。研究发现，患者ctDNA丰度对起始使用一线系统治疗的患者的总生存率具有独立的预后。重要的是，ctDNA分析重现了基于组织队列描述的体细胞驱动基因组。此外，ctDNA和匹配的肿瘤组织之间的突变一致性为83.4%，使得拟议的临床生物标志物能够实现基准化。虽然90%的突变在ctDNA样本中能够识别出来，但肿瘤组织的一致性明显较低。

最后，研究人员指出，mUC中ctDNA的基因组图谱是可靠和实用的，弱化了原发肿瘤灶所固有的疾病采样不足。因此，研究人员推荐将无细胞DNA解析纳入mUC的分子指导临床试验中。

【3】Sci Rep：膀胱镜下水肿特征提供了间质性膀胱炎治疗后的临床和长期预后特性

最近，有研究人员评估了间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）患者的临床症状、尿动力学参数和长期治疗效果与膀胱镜下水肿（HD）不同结果的相关性。

研究包括了486例IC/BPS患者，回顾性分析调查了基线临床症状、病程、医疗合并症、尿动力学结果、膀胱镜特征[包括最大膀胱容量(MBC)和是否存在肾小球和Hunner病变]，以及根据肾小球等级、MBC和是否存在Hunner病变的5种IC/BPS HD亚型的治疗结果。研究发现，肾小球等级与MBC显著相关（r=- 0.403，P<0.001），且均与IC症状指数评分显著相关。肾小球等级低、MBC≥760 ml的患者满意率较好（64.2%），Hunner's病变患者的满意率明显较差（36.8%）；其他各组间无明显差异。结果表明了IC/BPS患者可分为以下三个不同的亚组。(1)肾小球等级低，MBC≥760ml者；(2)肾小球等级低，MBC<760ml，或无论MBC如何，肾小球等级均高；(3)Hunner's病变者。

最后，研究人员指出，3个IC/BPS亚组具有明显的膀胱特征和治疗效果。HD后高MBC和低肾小球等级的患者有较多的医学合并症，但治疗效果满意率明显较高。

【4】Oncogene：KNSTRN通过激活膀胱癌中的AKT来促进肿瘤的发生和吉西他滨的耐药性

KNSTRN是有丝分裂纺锤体的一个组成部分，在肿瘤发生中很少有研究。AKT通过调控各种底物的磷酸化，在肿瘤发生中起着重要作用。AKT的激活是由PTEN和PIP3调节的。

最近，有研究人员证明了KNSTRN与膀胱癌的恶性化呈正相关，KNSTRN在Thr308和Ser473两个氨基酸位点激活AKT的磷酸化。KNSTRN和PTEN都在细胞膜上与AKT的PH域相互作用。KNSTRN与AKT相互作用的量与PTEN呈负相关。更多的是，PIP3 pull-down实验证明KNSTRN促进AKT向PIP3移动。这些数据表明，KNSTRN可能通过促进AKT向PIP3移动和减弱PTEN的抑制来激活AKT的磷酸化。基于AKT的磷酸化激活，研究结果表明，KNSTRN在体外和体内都能促进膀胱癌转移和吉西他滨的耐药性。同时，AKT特异性抑制剂MK2206或AKT过表达可以恢复KNSTRN对肿瘤发生和吉西他滨的耐药性影响。

最后，研究人员指出，他们发现了一个通过激活AKT磷酸化促进肿瘤发生和吉西他滨耐药的肿瘤基因KNSTRN，可作为膀胱癌的治疗靶点。

【5】Sci Rep：功能性便秘诱发膀胱过度活动

膀胱和肠道功能障碍（BBD）是一种常见但诊断不足的小儿疾病，表现为下尿路症状（LUTS），同时伴有异常的排便模式，表现为便秘和/或大便失禁。下尿路症状通常表现为尿急、尿频、尿失禁和尿路感染（UTI）。

尽管越来越多的人认识到BBD是长期尿路问题的风险因素，包括复发性UTI、膀胱输尿管反流和肾脏瘢痕，但BBD的机制一直不清楚，治疗仍然是经验性的。最近，有研究人员使用功能性便秘的幼鼠模型调查了便秘如何影响下尿路功能。在四天的功能性便秘后，动物出现了LUTS，包括尿频和逼尿肌过度活动。在体外使用离体膀胱条对逼尿肌功能进行生理学检查表明自发收缩显著增加，而不影响对电场刺激、卡巴酚和氯化钾的收缩力。另外，便秘小鼠膀胱中血清素受体Htr2a和Htr2c显著上调，同时在用0.5μM的血清素预孵化膀胱条带后，自发收缩力增强。

最后，研究人员指出，便秘诱发了膀胱内逼尿肌过度活动，增加了兴奋性血清素受体的激活，这些均有助于BBD的发展。

【6】Sci Rep：ESSIC 2型间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征和过度活跃膀胱中的尿液生物标志物与新的诊断算法开发

最近，有研究人员调查了尿液细胞因子在间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）和过度活跃膀胱（OAB）的患者中的诊断价值，并开发一种新型诊断算法。

研究人员共收集了40名IC/BPS和40名OAB患者以及30名对照组的尿液样本；并使用了商业化的多重免疫分析法分析了31种目标细胞因子。结果表明，研究组和对照组之间的尿液细胞因子情况有显著差异。MIP-1β显示出最高的灵敏度(92.2%)，可以从对照组中识别患病的研究组患者。对区分IC和OAB具有较高诊断价值的细胞因子包括IL-10、RANTES、eotaxin、CXCL10、IL-12p70、NGF、IL-6、IL-17A、MCP-1和IL-1RA。随后研究人员根据得到的诊断值开发了诊断算法，并选择MIP-1β进行初筛测试来诊断疾病患者和对照组，其中诊断率分别为81.6%和68.4%。作为IC/BPS的确诊试验，eotaxin、CXCL10和RANTES的诊断率分别为73.3%、72.7%和69.7%。作为OAB的确诊试验，IL-10的诊断率为60%。

最后，研究人员指出，IC/BPS和OAB患者的尿液细胞因子谱与对照组不同，可能是诊断有用生物标志物。基于这些图谱，研究人员同时开发了一种新的试验性诊断算法。

【7】Sci Rep：间质性膀胱炎患者的生活方式和行为调整研究

间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）会对生活质量产生负面影响。最近，有研究人员调查了IC/BPS患者为应对症状而进行的生活行为的改变情况。

研究是一个前瞻性研究，在2018年8月至2019年6月期间进行。所有患者的主要症状是耻骨上疼痛伴膀胱充盈和超过6周的其他下尿路症状，以及膀胱镜检查结果。所有参与者均填写了研究者自制的问卷，问卷内容包括生活和工作环境、职业装、饮食习惯和个人习惯等信息。研究人员用独立样本t检验比较了连续变量，并采用齐方检验比较了分类变量。研究共包括了86名IC/BPS患者和86名年龄匹配的无IC/BPS的对照组。在他们的研究中，IC/BPS患者比非IC/BPS对照组有更多的蔓越莓摄入量（45.34% vs 5.81%，P＜0.05）；IC/BPS组对咖啡和辛辣食物的摄入量减少；化妆或特殊工作服穿得少。

最后，研究人员指出，IC/BPS患者倾向于做出一些生活行为上的改变来应对相关的症状。