medRxiv：DNA 甲基转移酶 3A (DNMT3A) 的种系和体细胞突变易导致人类和小鼠肺动脉高压 (PAH)：对相关 PAH 的影响

研究背景：

在特发性肺动脉高压（IPAH）患者中，约有10-20%的患者发现存在基因突变，然而，在与结缔组织疾病相关的肺动脉高压（APAH）患者中，并未一致地发现基因突变，而APAH占据了大约45%的肺动脉高压（PAH）病例。TET2基因突变是造成克隆性血液造血潜能（CHIP）的原因之一，易导致一种炎性类型的PAH。本研究旨在探讨另一种CHIP基因，DNMT3A，在PAH中的突变情况。

研究方法：

首先，我们使用整个外显子测序（WES）得到的CHIP检测结果对1832名PAH生物库患者与7509名年龄和性别匹配的gnomAD对照组进行比较，评估了DNMT3A基因突变在PAH生物库患者中的患病率。然后，我们对710名PAH生物库患者进行深度、有针对性的基因组测序，比较了其中DNMT3A突变的患病率与独立的对照组（N = 3645）的情况。在另一个包含80名PAH患者和41名对照的队列中，我们研究了DNMT3A mRNA在外周血单个核细胞（PBMCs）中的表达。最后，我们通过条件、造血系统Dnmt3a基因敲除小鼠模型评估了PAH的发展情况。

研究结果：

在WES数据集中，DNMT3A基因突变在PAH患者中的发生率较对照组更高（OR 2.60，95% CI: 1.71-4.27）。在33名具有DNMT3A变异的PAH患者中，大多数是APAH患者（21/33）。其中，21/33患者具有体细胞突变（女性：男性 17:4），而12/33患者具有生殖细胞突变（女性：男性 11:1）。血流动力学参数在具有或没有DNMT3A突变的患者中相当（mPAP=58±21 vs. 52±18 mmHg）；然而，具有DNMT3A突变的患者对急性扩血管试验无反应。通过有针对性的基因组测序发现，14.6%的PAH患者具有CHIP突变（104/710），其中DNMT3A占了49/104。

在调整了年龄和性别的分析中，所有CHIP突变与PAH存在显著关联（OR 1.40，95% CI: 1.09-1.80），尽管DNMT3A CHIP本身并没有显著富集（OR:1.15，0.82-1.61）。患有PAH的患者PBMCs中DNMT3A表达较对照组显著降低。在Dnmt3a敲除小鼠模型中，自发性PAH的发生得到验证，并且在3周缺氧后加剧。Dnmt3a敲除小鼠具有增加的肺巨噬细胞和升高的血浆IL-13水平。IL-1β抗体canakinumab能够减缓Dnmt3a敲除小鼠中的PAH。

研究结论：

在人体中，DNMT3A基因的生殖细胞和体细胞变异增加了PAH的易感性。人体PAH-PBMCs中DNMT3A mRNA表达减少，而Dnmt3a敲除小鼠模型表明其造成炎性PAH。因此，DNMT3A可被视为APAHPAH的新型基因，并可能成为生物标志物和治疗靶点。

参考文献：

Al-Qazazi R, Emon IM, Potus F, Martin AY, Lima PDA, Vlasschaert C, Chen KH, Wu D, Gupta AD, Noordhof C, Jefferson L, McNaughton AJM, Bick AG, Pauciulo MW, Nichols WC, Chung WK, Hassoun PM, Damico RL, Rauh MJ, Archer SL. Germline and Somatic Mutations in DNA Methyltransferase 3A (DNMT3A) Predispose to Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) in Humans and Mice: Implications for Associated PAH. medRxiv [Preprint]. 2023 Dec 31:2023.12.30.23300391. doi: 10.1101/2023.12.30.23300391. PMID: 38234783; PMCID: PMC10793539.