Sci Trans Med：双药夹击力敌儿童脑癌！
2019-11-25 Ruthy 转化医学网
弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种致命的儿童实体瘤，每年都有数百名儿童深受其害。但是，近50年来相关研究进展寥寥，患者多只能依赖于放疗缓解症状，然而绝大多数儿童皆在诊断后一年内死亡，治疗效果差强人意，早日寻得有效的靶向药已成为当务之急。
弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种致命的儿童实体瘤，每年都有数百名儿童深受其害。但是，近50年来相关研究进展寥寥，患者多只能依赖于放疗缓解症状，然而绝大多数儿童皆在诊断后一年内死亡，治疗效果差强人意，早日寻得有效的靶向药已成为当务之急。
近日，美国斯坦福大学的研究人员将组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂panobinostat和蛋白酶体抑制剂marizomib组合用于DMG患者，取得了令人惊喜的效果。更意外的是，在双药夹击下，DMG竟然出现了过往未曾被发现的代谢弱点，这使得多药组合用药治疗DMG，让DMG再无还手之力成为了可能！
DMG——一个突变搞出的天大麻烦
我们知道，组蛋白可进行翻译后修饰（PTM），该过程与染色质重塑和基因表达息息相关。PTM受催化酶的控制，这些酶多数涉及赖氨酸残基，皆位于组蛋白H3的氨基末端尾部，需经甲基化或乙酰化后方能发挥作用。
组蛋白H3.3特定位点的突变H3K27M所导致氨基酸的改变与DMG的发生密切相关，在DMG中广泛表达，且可导致肿瘤显著弥漫性生长，使其恶性程度比普通胶质瘤高了几个层次。H3K27M突变可引起H3K27低甲基化，影响基因转录稳定性，导致甲基化的组蛋白H3K27me3含量降低，从而促进癌症的发生与发展。此外，H3K27M还可与甲基转移酶EZH2的相互作用，进而抑制多梳抑制复合物2（PRC2）的活性，导致H3K27me3含量的进一步降低。而且，PRC2功能异常是胶质瘤发生的重要原因之一。简而言之，H3K27M突变降低了组蛋白的甲基化水平，强化了基因激活效应并抑制转录效应，同时抑制了PRC2功能，导致组蛋白功能紊乱。这就使得PTM功能被破坏，蛋白翻译周期受阻，进而影响了细胞的分化，使功能紊乱的细胞处于“干细胞”状态，最终引发了DMG。
DMG是由H3K27M突变搞出的一个大麻烦。首先，脑部肿瘤的治疗要面临的第一个大问题就是要找出能穿过血脑屏障的药物，其次，有研究指出H3K27M突变所致的组蛋白低甲基化十分顽固，想要逆转并非易事，最后，“干细胞”强大的生存与分化能力是必须解决的困难，这也是为什么相关药物的研究一直踟蹰不前。
双管齐下，初现DMG代谢弱点
为了解决前面提出的三个问题，研究人员利用高通量测序筛选了9195种药物，在19,936种单药剂量反应中选择了可以穿过血脑屏障的两种药物组合——panobinostat与marizomib。其中，panobinostat是一种HDAC抑制剂，能增加乙酰化的组蛋白和微管蛋白在DMG细胞中积累，引发细胞周期终止和细胞凋亡。既然组蛋白低甲基化难以逆转，该药就通过增加组蛋白的乙酰化重启PTM进程，从而促进了抑癌基因的表达，同时改变了代谢性基因的表达状态。
但是，panobinostat的毒副作用一直是该药难以大剂量使用的重要原因，而小剂量使用成效又难以尽如人意，往往尚未治愈耐药性就来报道了。所以，研究人员为该药找了个“帮手”。marizomib是一种新型的广谱蛋白酶体抑制剂，能不可逆的结合并抑制3种蛋白酶亚基，进而抑制了蛋白酶体活性。蛋白酶体活性受到抑制后，其相关受体蛋白的降解就会受到抑制，继而影响下游信号通路，最终杀死DMG细胞。marizomib与panobinostat同时施用，就可以在panobinostat的有效范围内给予DMG细胞最大的打击。
marizomib与panobinostat治疗DMG
进一步的研究发现，marizomib与panobinostat施用时，DMG细胞的代谢发生了翻天覆地的改变！用药前，DMG细胞依赖高水平NAD+“作威作福”，用药后细胞的NAD+含量显著降低，使得肿瘤ATP来源明显受阻。也就是说，这种组合用药遏制了肿瘤的能量来源，研究人员指出，这种低能量状态也是该组合用药发挥最大效果的保障。换言之，DMG的能量代谢途径有望成为提高组合用药效率的最佳靶点！
该研究结果为DMG治疗提供了实质步骤，隐藏的代谢弱点的发现也提示我们多管齐下或许是改善DMG预后的有效途径，也给了其他胶质瘤的治疗一个新的启示，有望发展出一种更为准确高效的诊疗模式。但是一切仍需要更多时间对相应问题加以解决，我们静候佳音。
原始出处：
Grant L. Lin, Kelli M. Wilson, Michele Ceribelli, et.al. Therapeutic strategies for diffuse midline glioma from high-throughput combination drug screening. Science Translational Medicine 20 Nov 2019: Vol. 11, Issue 519, eaaw0064
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