Nat Med：为什么胖了？或许是因为瘦素基因失调
2019-03-10 符苏 生物探索
肥胖是一种疾病，影响着全球6.5亿人。当我们看着体重秤上的数字感慨，非常想知道为什么会变胖，为什么我们会比别人更容易胖。科学家们也在试图找出答案。
肥胖是一种疾病，影响着全球6.5亿人。当我们看着体重秤上的数字感慨，非常想知道为什么会变胖，为什么我们会比别人更容易胖。科学家们也在试图找出答案。
近日，洛克菲勒大学的科学家与西奈山医学院合作者发现，在小鼠身上，调节瘦素（Leptin）分泌的细胞机制发生改变，可能会导致一种肥胖。而这种肥胖可以用瘦素疗法进行治疗。来自人类遗传学研究的证据进一步表明，类似的机制可能导致一部分患者肥胖。
研究结果以“Dysregulation of a long noncoding RNA reduces leptin leading to a leptin-responsive form of obesity”为题发表在《Nature Medicine》杂志上。
瘦素如何调节肥胖？
瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素，是机体抵抗肥胖的重要物质，可抑制食欲、维持体重和血糖平衡。25年前，洛克菲勒基金会科学家Marilyn M. Simpson教授发现了瘦素。“我们已经了解了很多关于瘦素的知识，”研究助理、论文主要作者Olof Dallner表示，“但是围绕它的作用机制却一直是个谜。”
据了解，编码瘦素的基因受相邻的DNA序列和调控因子的调控，这些调控因子在脂肪细胞中激活瘦素基因，并控制瘦素的生成量。在探索这一过程时，Dallner和他的同事们将注意力集中在其中一个调节因子上，即长链非编码RNA (long non-coding RNA，简称lncRNA)。
当研究人员设计了没有这种特定lncRNA的小鼠并喂以高脂肪食物时，结果发现小鼠变胖了，它们脂肪细胞产生的瘦素水平明显减少。这一不寻常的发现向科学家们表明，如果没有lncRNA的帮助，瘦素基因无法表达正常水平的瘦素。相比之下，一组喂食相同食物的对照组小鼠体重增加，并产生了预期水平的瘦素。
此外，当这些低瘦素水平小鼠接受瘦素注射治疗时，它们的体重减轻了。换句话说，瘦素“治愈”了它们。研究人员说，这提出了一种令人兴奋的可能性，即一些由类似的基因异常导致肥胖的人也可以通过瘦素疗法减肥。瘦素的一种药物形式在2014年获得了FDA的批准。
一项全基因组关联研究(GWAS)的大型研究的数据也证实了这一观点——确实存在具有这种潜在瘦素抑制突变的肥胖人群。该研究包括4.6万多人的完整基因图谱，结果显示， lncRNA发生改变的人，瘦素水平较低。
一种潜在的治疗方法
“目前，尚不清楚有多少肥胖患者是瘦素基因失调造成的，但我们有理由相信，瘦素可能导致多达10%的肥胖病例。”Dallner如是说道。
Dallner花了近9年时间致力于这项研究。对他来说，肥胖人群的异质性（不同的人因为不同的原因而肥胖）是这项研究中最有趣的发现。他说，“我们开始研究小老鼠体内的瘦素基因，最后得出的结论是，不同的机制可能结果也不一样。”
他进一步解释说，大多数肥胖的人会对瘦素产生抗药性（瘦素通常会抑制他们的食欲），因为他们有很多脂肪。脂肪细胞产生大量瘦素，随着激素的累积，大脑似乎停止了对瘦素的反应。但是有很大一部分人肥胖，他们的瘦素水平相对较低。我们现在认为，他们中的许多人可能拥有这些或类似的基因变异，影响瘦素基因的表达。这使得他们从早期就开始减少瘦素水平，容易比其他人更饥饿。
然而，这些人对这种激素仍然很敏感。早期的临床研究表明，瘦素水平较低的肥胖者在接受瘦素治疗后，体重确实显著减轻。但到目前为止，人们还不清楚这些病例背后可能的机制。
虽然lncRNA和瘦素基因之间的确切相互作用还不清楚，但毫无疑问，这两者是有联系的。Dallner说，“当我们研究lncRNA时，我们意识到它完全与瘦素共同调控。它在瘦素表达的地方表达。瘦素下降时，lncRNA下降，反之亦然。”
总之，这项研究提供了第一个实验证据，证明肥胖的发病机制与糖尿病一样，可能是由瘦素抵抗或瘦素表达减少引起的。此外，研究结果表明，即使瘦素水平升高的个体，只要他们的脂肪量低于正常水平，也可能对瘦素治疗产生反应。因此，这些发现对瘦素治疗部分肥胖的潜在作用具有直接意义。
原始出处：
Olof S. Dallner, Jill M. Marinis, Yi-Hsueh. Lu, et al. Dysregulation of a long noncoding RNA reduces leptin leading to a leptin-responsive form of obesity. Nature Medicine. March 2019.
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