杨凯教授课题组开发肿瘤治疗新策略：铜死亡与放射免疫治疗的首次携手并肩

铜死亡是一种对氧气高度敏感的细胞死亡形式，同时其在肿瘤治疗中的免疫学效应仍未得到充分研究。在该研究中，团队人员通过生物信息学分析初步探讨了铜死亡与肿瘤免疫治疗之间的关联性。随后，构建了一种负载了铜离子的氧气产生器（^Cu/APH-M），用于调控肿瘤缺氧微环境和递送Cu²⁺。在评价了^Cu/APH-M的优越性能后，团队人员进一步在体外阐明了^Cu/APH-M可以有效地转运Cu²⁺并诱导强化铜死亡。同时铜死亡的强化还可以通过抑制Fe-S簇蛋白的产生来增敏放疗。进一步在体内评估中，^Cu/APH-M介导的双重增强的铜死亡与放疗在消除皮下肿瘤的同时，能有效促进Caspase-1、TNF-α、CRT、HSP70、HSP90、ATP等ICD相关蛋白与分子的上调、释放。此外，^Cu/APH-M介导的铜死亡发生过程还能逆转放疗诱导的肿瘤细胞PD-L1表达升高，减少肿瘤细胞的免疫逃逸。在联合免疫治疗后，强化的铜死亡与放疗不但有效激活了抗肿瘤免疫循环，抑制了远端肿瘤和原位低位直肠肿瘤的生长，而且还产生了强大的免疫记忆反应，阻止了肿瘤的再次侵袭。本研究以氧气为出发点，首次报道了强化的铜死亡在放疗与免疫治疗中的有益作用，并阐明了其中的潜在机制，拓宽了铜死亡在肿瘤治疗中的应用范围，为临床上铜死亡、放疗和免疫治疗的有机结合开发了新策略。

相关成果以“Oxygen-driven cuproptosis synergizes with radiotherapy to potentiate tumor immunotherapy”为题发表在中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊《Aggregate》上。

此前，团队人员还深度解析了代谢重编程促进铜死亡在放射肿瘤免疫治疗中的作用机制。他们通过开发了一种新型的药物载体水凝胶，通过特异地诱发肿瘤细胞铜死亡来提高肿瘤放射免疫治疗的疗效，并且通过转录组测序发现，这种创新的治疗方法显著下调了CT26肿瘤细胞中PD-L1基因的表达，消除了放疗导致的PD-L1上调，增强了免疫治疗疗效。总的来说，该研究提出了将铜诱导细胞死亡与免疫治疗和放射治疗相结合的创新策略，扩大了基于铜诱导细胞死亡的肿瘤治疗的潜在应用。

该研究以“A Polymeric Hydrogel to Eliminate Programmed Death-Ligand 1 for Enhanced Tumor Radio-Immunotherapy”为题2023年12月发表在《ACS Nano》上。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/agt2.484

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c08875