携带BRCA2胚系突变的老年复发性胰腺腺泡细胞癌获益奥拉帕利维持治疗，取得长期生存

胰腺腺泡细胞癌（PACC）是一种罕见癌症，没有特异性治疗方法。PACC的治疗和化疗方案根据胰腺导管腺癌（PDAC）进行选择。本文描述一例老年复发性PACC患者接受了系统性化疗、放化疗和基于致病性BRCA2胚系变异的维持治疗，取得了长期生存。与PDAC患者相比，PACC患者中致病性BRCA变异的检测频率更高。BRCA变异显著影响治疗选择和预后；因此，在治疗PACC时，建议在早期进行基因检测。

背 景

胰腺腺泡细胞癌（PACC）是一种罕见的癌症，占所有胰腺恶性肿瘤的 0.2-4.3%。PACC的预后优于胰腺导管腺癌（PDAC），据报道，5 年生存率为 21.4–42.8%。然而，根治性手术后的高复发率是PACC的一个重要问题，辅助治疗没有生存获益。对于PACC没有专门的治疗方法，通常根据PDAC选择治疗和化疗。携带BRCA致病性变异的PDAC对含铂化疗有良好的反应。与PDAC患者相比，致病性BRCA变异在PACC患者中更常见，这表明含铂化疗可能对PACC有效。奥拉帕利是系统性含铂化疗后PDAC维持治疗的一种选择，但其治疗PACC的有效性尚未确定。本文报告了一个携带BRCA2胚系变异的老年PACC复发患者，在系统性化疗、放化疗和奥拉帕利维持治疗后取得了长期生存。

病 例

患者男，80 余岁，因胰腺肿瘤转诊到大阪国际癌症研究所。患者家族史包括父亲患胰腺癌，女儿患乳腺癌。增强CT扫描显示胰尾存在一个 32 mm大小的肿瘤（图1a）。内镜超声引导下胰腺肿瘤的穿刺活检（EUS-FNA）显示具有腺垂体样结构的非典型细胞簇，疑似为PACC或胰腺神经内分泌肿瘤。免疫组织化学检查显示Bcl-10和胰蛋白酶免疫阳性，确诊为PACC。根据国际癌症控制联盟，患者接受腹腔镜下胰尾肿瘤远端切除术，分期为pT2N1M0（pIIB期）。

▲图1

（a）增强CT显示胰尾处有肿瘤；（b、c）胰腺切除术后 1 年 6 个月的增强CT影像

胰腺切除术后 1 年零 6 个月，增强CT显示疾病复发，肿瘤出现在胰头和身体（图1b，c）。通过对胰头和胰体肿瘤进行的EUS-FNA检测，病理诊断为PACC复发。经过 5 个月的一线化疗（吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇）后，由于胰腺肿瘤进一步扩大，判定为病情进展（图2a、b）。因患者年龄较大，选用S-1（替吉奥）作为二线化疗。S-1治疗 8 个月后，增强CT显示胰头肿瘤缩小，而胰体肿瘤增大（图2c，d）。在治疗中加入 50.4 Gy、分 30 次的放疗（图3）。经S-1放化疗后，增强CT显示胰体肿瘤缩小，S-1继续给药。放化疗后S-1继续给药 5 个月后，增强CT确认疾病进展，胰头肿瘤明显扩大。然而，化疗维持了胰体肿瘤的缩小（图2e、f）。鉴于患者年龄较大且希望接受三线化疗，研究人员选择了改良FOLFOX方案。患者随后接受改良FOLFOX治疗，每 2 周处方如下：2 小时静脉注射 70 mg/m²奥沙利铂，2 小时静脉注射 160 mg/m² l-亚叶酸，随后连续 46 小时静脉注射 1920 mg/m² 5-氟尿嘧啶（5-FU），取得部分缓解（图4a、b）。改良FOLFOX剂量在开始 1 年 3 个月治疗后减少，因为患者出现疲劳。NGS检测发现了一些基因变异，包括BRCA2 V3072fs*39突变、CDK4扩增、CCND2扩增、MDM4扩增和NF1缺失。为了确认是否符合奥拉帕利的适应症，研究人员进行了BRCA分析，该分析确定了一个致病性BRCA2胚系变异。在接受 1 年 5 个月的FOLFOX治疗后，患者改用奥拉帕利进行维持治疗。未观察到与奥拉帕利治疗相关的不良事件。在开始奥拉帕利维持治疗一年后，增强CT显示胰头肿瘤持续萎缩，而胰体肿瘤持续增大（图4c，d）。虽然研究人员考虑重新应用改良FOLFOX或纳米脂质体伊立替康联合氟尿嘧啶和叶酸作为五线治疗，但基于患者年龄和意愿，停止了系统性化疗。患者在停用奥拉帕利治疗 1 年后仍存活。

▲图2

▲图3 临床病程流程图

▲图4

讨 论

本文描述了在一名老年复发性PACC患者中检出BRCA2胚系变异，使用系统性化疗、放化疗和维持治疗后取得超过 5 年生存。关于胰腺癌基因检测的证据越来越多。最近发现，PACC和PDAC具有不同的基因频谱。PACC比PDAC具有更多的BRCA（一种同源重组修复基因）致病性变异。在接受含铂化疗方案的胚系BRCA致病性变异的PDAC患者中，奥拉帕利维持治疗产生了 7.4 个月的无进展生存期。在本文案例中，改良FOLFOX和奥拉帕利维持治疗分别产生了 1 年 5 个月和 1 年的部分缓解。提示奥拉帕利可能是PACC和PDAC维持治疗的一种有前途的治疗选择。由于PACC非常罕见，所以对于无法切除的病例，目前尚无标准治疗。FOLFIRINOX或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇——用于治疗PDAC——是PACC的系统性化疗方案。基于氟尿嘧啶的方案比吉西他滨方案有更好的结果。此外，接受铂类或伊立替康治疗方案的PACC患者比未接受治疗方案的PACC患者有更好的总生存获益。FOLFIRINOX（含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康）通常在PACC中表现出良好的反应，包括完全缓解。然而，FOLFIRINOX不推荐应用于老年胰腺癌患者，因为它的毒性较高。改良FOLFOX方案是治疗表现不佳和FOLFIRINOX方案不耐受的PDAC病例的一种治疗选择。在本文案例中，由于患者年龄较大，FOLFIRINOX被认为耐受性较差，研究人员选择改良FOLFOX进行系统性化疗，取得部分缓解。在体力状态和FOLFIRINOX不耐受的PACC患者中，改良FOLFOX可能是一种重要的治疗选择。

放化疗，包括氟尿嘧啶或吉西他滨，可用于治疗不可切除的局部晚期胰腺癌病例，且与单一放疗相比，已获证可改善预后。BRCA致病性变异的患者可能对放疗更敏感，因为无法修复双链断裂。在本例中，放化疗联合S-1可以预防胰体肿瘤的疾病进展，而单独使用S-1则不能。对携带BRCA变异的PACC病例的放化疗有望提供局部疾病控制。在复发性PACC患者中，放化疗和维持治疗可能有助于复发性PACC患者的长期生存，甚至是老年患者。基因检测，包括BRCA胚系变异检测，对治疗选择指导至关重要。

参考文献：

Urabe M, Ikezawa K, Kozumi K, Kai Y, Takada R, Mukai K, Nakabori T, Uehara H, Akita H, Ohkawa K. Long-term survival after systemic chemotherapy, chemoradiotherapy, and maintenance therapy for an older adult patient with recurrent pancreatic acinar cell carcinoma. Clin J Gastroenterol. 2024 May 14. doi: 10.1007/s12328-024-01981-4. Epub ahead of print. PMID: 38743170.