Lancet：Quizartinib 联合化疗治疗新诊断的 FLT3 内部串联重复阳性急性髓系白血病患者（QuANTUM-First）：一项随机、双盲、安慰剂对照 3 期试验

FLT3 内部串联复制 （ITD） 突变阳性的急性髓系白血病 （AML） 患者预后较差。Quizartinib 是一种口服、高效、选择性的 2 型 FLT3 抑制剂，联合化疗在 FLT3-ITD 阳性新诊断的 AML 患者中显示出抗肿瘤活性和可接受的安全性。该研究的目的是比较quizartinib与安慰剂对18-75岁FLT3-ITD阳性新诊断AML患者总生存期的影响。

研究人员在欧洲26个国家的193家医院和诊所进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，比较了quizartinib和安慰剂联合化疗在诱导和巩固治疗中的效果，然后使用quizartinib或安慰剂单药继续治疗FLT3-ITD阳性新诊断的AML患者。

患者需要在登记前提供书面知情同意书，年龄在18-75 岁之间，且符合AML的诊断，筛查时经中央实验室评估发现骨髓或外周血中存在FLT3-ITD突变，并能够接受标准诱导化疗。患者由独立生物统计学家通过交互式网络和语音应答系统随机（1：1）分配到quizartinib组或安慰剂组，并按诊断时的地区、年龄和白细胞计数分层。患者、研究人员、资助者和合同研究组织同时被隐瞒了分配的治疗方法。

诱导治疗包括标准的7+3诱导方案，即使用阿糖胞苷100mg/m²/天(或200mg/m²/天，如果机构或当地标准允许)，从第1天到第7天，持续静脉滴注，联合蒽环类(柔红霉素60mg/m²/天或伊达柔红霉素12mg/m²/天)，静脉滴注第1、2和3天，然后口服quizartinib 40mg或安慰剂，每天1次，从第8天开始，持续14天。

完全缓解或完全缓解伴不完全中性粒细胞或血小板恢复的患者接受高剂量阿糖胞苷加quizartinib(40mg/天口服)或安慰剂的标准巩固治疗，异体造血细胞移植(allo-HCT )，或两者同时作为巩固治疗，随后继续单药quizartinib或安慰剂长达3年。主要结局是总生存期，其定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间，并在意向治疗人群中进行评估。研究对所有接受至少一剂quizartinib或安慰剂的患者进行了安全性评估。

图1:总生存率、无复发生存率和累计复发发生率

研究在2016 年 9 月 27 日至 2019 年 8 月 14 日期间，一共筛选了 3468 例 AML 患者，纳入 539 例 FLT3-ITD 阳性 AML 患者（294 例 [55%] 男性患者和 245 例 [45%] 女性患者），随机分配到quizartinib组 （n=268） 或安慰剂组 （n=271）。quizartinib组患者中的148例（55%）和安慰剂组中的168例（62%）停止了研究，主要原因是死亡（quizartinib组148例中有133例[90%]，安慰剂组168例中有158例[94%]）或撤回同意（quizartinib组148例中有13例[9%]，安慰剂组168例中有9例[5%]）。中位年龄为 56 岁，中位随访39.2个月，quizartinib的中位总生存期为31.9个月，安慰剂组为15.1个月。

quizartinib和安慰剂组的患者比例相似，至少有一个不良事件(quizartinib组265人中264人(100%)，安慰剂组268人中265人(99%))，以及一个3级或3级以上的不良事件(quizartinib组265人中244人(92%)，安慰剂组268人中240人(90%))。两组中最常见的3或4级不良事件是发热性中性粒细胞减少、低钾血症和肺炎，quizartinib组中最常见的中性粒细胞减少。

总的来说，在标准化疗联合或不联合 allo-HCT 的基础上加用 quizartinib，然后持续单药治疗长达 3 年，可改善 18-75 岁 FLT3-ITD 阳性新诊断 AML 成人的总生存期。根据QuANTUM-First试验的结果，quizartinib为FLT3-ITD阳性新诊断AML成人患者提供了一种新的、有效的、普遍耐受性良好的治疗选择。

原始出处：

Erba HP, Montesinos P, Kim HJ, et al. Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2023 Oct 14;402(10410):1328]. Lancet. 2023;401(10388):1571-1583. doi:10.1016/S0140-6736(23)00464-6