Cancer Res：北京协和医院王敏等团队研究表明靶向脂肪酸代谢消除白血病前期细胞的分化阻断

代谢在正常造血干细胞（HSC）的维持以及白血病的发生发展中起着关键作用。更好地理解前白血病细胞的代谢特征和依赖性，可能有助于识别潜在的治疗靶点，从而预防白血病转化。AML1–ETO是急性髓性白血病（AML）中最常见的融合蛋白之一，由RUNX1::RUNX1T1融合基因编码，能够生成前白血病克隆。

2024年12月16日，中国医学科学院北京协和医院王敏，邱少伟和王建祥共同通讯在Cancer Research在线发表题为“Targeting Fatty Acid Metabolism Abrogates the Differentiation Blockade in Preleukemic Cells”的研究论文。该研究使用条件性Runx1::Runx1t1基因敲入小鼠模型评估前白血病细胞的代谢特征。结果表明，AML1–ETO的表达导致了造血重建受损和自我更新能力增强。

与之伴随的是，前白血病细胞的氧化磷酸化和糖酵解显著下降，同时HSC的静止状态增强，细胞周期减少。此外，表达AML1–ETO的HSC显示出对脂肪酸的需求增加，通过代谢流分析发现这种依赖性。通过CRISPR/Cas9技术靶向删除脂肪酸转运蛋白FATP3或进行饮食性脂肪剥夺，部分恢复了分化能力。这些发现揭示了前白血病细胞的独特代谢特征，并提出FATP3作为干扰白血病发生的新潜在靶点。

白血病的发展是一个多步骤的过程，普遍认为造血干细胞（HSC）中的遗传和表观遗传改变是其恶性转化所必需的多个事件之一。在白血病发生过程中，HSC通常获得初始突变，这可能使得突变的前白血病HSC相对于正常HSC具有优势。随后，额外的突变可能积累，并进一步导致恶性转化。在前白血病阶段，虽然创始突变本身不足以引发HSC恶性转化和白血病发生，但它赋予了前白血病细胞干细胞样的特性和独特的自我更新能力。因此，前白血病阶段代表了白血病发生的关键阶段。

AML1-ETO（RUNX1::RUNX1T1）融合基因源自8q22和21q22之间的染色体易位，是急性髓性白血病（AML）中最常见的基因改变之一，约占所有AML病例的15%。与其他AML亚型相比，携带AML1-ETO融合基因的AML患者在化疗后预后较好。然而，大约30%的患者在1年内复发，5年总生存率约为51%。AML1-ETO的诱导在前白血病HSC中获得了异常的自我更新能力和独特的干性特征，但调控这些干性特征的细胞和分子机制仍然不完全了解。

AML1/ETO HSPCs通过关键基因Fatp3表现出高脂肪酸摄取（图片源自Cancer Research）

多个研究表明，HSC具有独特的代谢模式，这对于HSC的维持至关重要。在造血过程中，正常的HSC通常在静止状态下依赖糖酵解，并且氧化磷酸化（OXPHOS）水平较低；当它们分化时，会发生代谢转换，向更具氧化特性的表型转变。而具有高度增殖能力的白血病细胞则依赖于糖酵解来获取能量。相反，原始的白血病细胞依赖上调的氧化代谢来维持生存。此外，代谢改变是HSC转化的一个关键事件，既与肿瘤发生相关，也与正常发育相关。值得注意的是，当前的研究为OXPHOS与白血病发生之间的联系提供了新的视角。例如，与AML预后不良相关的OXPHOS标志物，如FIS1的高表达水平，突显了OXPHOS在治疗耐药性中的相关性。尽管近年来已更好地建立了HSC和白血病干细胞（LSC）的代谢特征，但在前白血病阶段的独特代谢特征，以及前白血病细胞如何通过代谢改变维持其自我更新潜力并促进白血病转化，仍有待阐明。

研究利用条件性诱导的AML1-ETO小鼠模型，该模型能够绕过胚胎致死性，且能够密切模拟AML1-ETO引发的前白血病过程，作者研究了AML1-ETO表达重塑的前白血病HSC的细胞和代谢特征。在白血病转化的生物学过程中，作者发现AML1-ETO的诱导导致了异常HSC的过度积累，并且从HSC向HPC（造血前体细胞）的分化被阻断。AML1-ETO的诱导还损害了造血重建能力，并增强了异常的自我更新能力。表达AML1-ETO的造血干/前体细胞具有独特的代谢模式。它们在代谢上对脂肪酸作为燃料表现出特殊适应，同时伴随较低的OXPHOS和糖酵解水平。通过限制外源性脂质摄取（如脂肪自由饮食或FATP3基因缺失）能够部分恢复分化阻断，而不损害正常HSC的功能。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-3861