陆舜：明确肿瘤特征 优化NSCLC治疗策略

近10余年来，我们对肿瘤的生物学认识有了显著的深入和更新。2011 年《细胞》(cell)杂志中，学者哈纳汉(Hanahan)和温伯格(Weinberg)提出了肿瘤具有10 个特征，主要包括肿瘤本身和肿瘤微环境两方面的特点。在对肿瘤特征的探索中，为人熟知的是驱动基因的研究进展，它为我们带来了全新的认识。

肺癌的驱动基因

2013年克尔(Kerr)在《临床病理学杂志》(J Clin Pathol)中提出>70%的肺腺癌可找到相应驱动基因。这些驱动基因在不同人种间存在差异，在东南亚患者最主要的为表皮生长因子受体(EGFR)突变，在高加索人中最常见的是KRAS 突变(约占20%)。但有些基因如间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变频率在人种间差别不明显，在4%～7%之间。

针对部分驱动基因靶点，有相应的药物可以应用，如针对EGFR突变的靶向药物吉非替尼、厄洛替尼等，针对ALK融合基因的抑制剂克唑替尼及其二代药物如LDK378。还有一些针对ROS1、c-MET、BRAF 靶点的药物临床试验也显示出很好的疗效。有KRAS突变者预后不佳，但目前尚无直接的靶向药物。

通过全基因组外显子分析在肺鳞癌中也找到了驱动基因，其中纤维母细胞生长因子受体1(FGFR1)通路改变最多见，可能有突变、扩增或易位。针对该靶点的药物在临床前研究中效果较好，但在临床试验中疗效并不满意，提示可能仅检测其突变不够，分析其易位也许更重要。其他驱动基因包括PIK3CA扩增，还有发生频率相对较低的一些基因改变，如EGFR突变在肺鳞癌中约占10%，BRAF突变约占2%。针对盘状结构域受体2(DDR2)的药物达沙替尼被认为是治疗肺鳞癌较重要的进展，但达沙替尼应用于白血病的推荐剂量在肺癌的Ⅰ期临床试验表现毒性较明显，可能与两个癌种患病年龄差别有关。

联合治疗策略

针对细胞内异常复杂的大量潜在靶点，涌现出大批的临床试验，部分疗效不佳而折戟沉沙。理论上可以应用联合治疗策略，包括：针对一条通路上的多个靶点，如BRAF和MEK；针对多条通路，如EGFR 和VEGF或MET;针对多个致癌或肿瘤启动过程，如增殖和免疫、增殖和血管生成。但如何联合治疗，涉及肿瘤的全程管理，需要进一步研究明确其对生存的影响。

小结

随着对肿瘤认知的深入，目前已从特定器官的肿瘤治疗发展至根据基因分型的全身肿瘤治疗模式。第二代测序和全基因组学技术的发展使得肿瘤治疗进入精准医学时代。肺癌的起源异常复杂，驱动基因提供了有效的治疗策略，靶向治疗改写了NSCLC治疗的历史，联合靶向治疗对于某些肿瘤可能有效。我们对肺癌日趋深入的了解，将引导我们去探索新的靶向治疗方法。但目前仍有很多问题尚未解答，这些问题的逐步解决将为患者带来更好的预后。