2014年NSCLC指南更新解读

美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。

目前2014年NCCN非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南已经更新到第三版（2014.V3），较2013年指南更新内容更广泛，通过这些更新也看到NSCLC的个体化治疗更加趋于规范和完善。

现邀请了解放军307医院刘晓晴教授和郭万峰副主任医师、北京大学肿瘤医院陈克能教授、朱广迎教授和于会明副主任医师分别就NSCLC指南中综合诊断和内科治疗、外科治疗及放射治疗部分的主要更新点进行解析。

一、诊断、随访更新及表述改变
   
分子诊断
   
2014年NCCN指南更强调分子诊断。建议用足够的组织进行分子亚型分类，如可能，必要时考虑重复活检。对于较少的组织样本，尤其是晚期NSCLC，免疫组化（IHC）检测应让位于分子诊断。多数情况下，检测一个鳞癌标志物（p63）和一个腺癌标志物[甲状腺转录因子1（TTF-1）]即足够。
   
对于腺癌、大细胞癌或未分类的NSCLC，ALK检测为1类推荐。对ALK重排的人群特点删去了“倾向存在于年轻和晚期NSCLC患者中”，检测也不仅局限于肺腺癌。建议表皮生长因子受体（EGFR）±ALK作为NSCLC多重或新一代测序的两个靶点进行检测，尤其是不吸烟或标本较小的鳞癌及混合组织学类型患者（图1）。对EGFR突变和ALK重排阴性患者，可考虑行其它突变检测。
   
作为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）针对的敏感突变，建议检测EGFR外显子21的L861突变和外显子18的G719突变。TKI原发耐药和KRAS突变相关，获得性耐药和EGFR激酶区（如T790M）第二位点突变、其他激酶（如MET）扩增、NSCLC向小细胞肺癌的组织学转化以及上皮间充质转化（EMT）相关。

   
随访
   
大于10mm非实性或部分实性结节，低剂量CT随访3~6个月后，考虑外科切除的条件除大小增加外，补充了“实性成分增多”的内容。
   
针对肺多发病变，对可观察的有症状低危者补充说明为“生长慢的亚实性小结节”；考虑治疗的高危者补充说明为“亚实性结节生长加速或实性成分增加或脱氧葡萄糖（FDG）摄取增加”。无临床及影像表现的Ⅰ~Ⅳ期NSCLC患者，通过病史和查体以及胸部CT（增强或平扫）每6~12个月监测2年，继以病史查体和胸部CT平扫每年监测，该推荐由2B改为2A类。
   
表述改变
   
“支持治疗（supportive care）”表述改为“综合姑息性治疗（integrate palliative care）”。T4扩展N0~1肺上沟瘤“边界性可切除的（marginally resectable）”改为“可能切除的（possiblyresectable）”。
   
二、内科治疗
   
靶向治疗
   
2014年NCCN指南内科治疗更强调了分子靶向治疗药物的应用。指南对携带遗传学改变（驱动事件）患者的靶向药物进行了总结（表1）。对ALK阳性患者的治疗流程细化，尤其对进展后的治疗也作了分类推荐。这充分显示了分子标志物指导下的个体化治疗是肺癌的治疗方向。


   
一线治疗
   
对肺腺癌、大细胞癌或未分类NSCLC中EGFR敏感突变阳性患者，一线化疗前若发现EGFR基因突变，指南增加了阿法替尼的1类推荐。若在一线化疗过程中发现EGFR突变，治疗修改为“中断或完成既定的化疗方案，开始或增加厄洛替尼或阿法替尼治疗（2B类）”（图2）。指南补充“对EGFR突变阴性或未知的患者，厄洛替尼不应作为一线治疗。”

   
二线治疗
   
对于腺癌、大细胞癌，未分类的NSCLC中EGFR敏感突变的患者，根据LUX-Lung1研究结果，指南对无症状进展、有症状的孤立或多发脑转移、全身孤立性的病变进展，均增加了阿法替尼二线治疗的选择（图2）。根据CALGB30406研究，癌性脑膜炎可予厄洛替尼。如发生全身多发转移，可予含铂两药方案±贝伐珠单抗±厄洛替尼。对功能状态评分（PS）0~2分EGFR突变和ALK阴性或状态未知的NSCLC患者，二线治疗增加了吉西他滨的选择。
   
三线治疗
   
对PS0~2分的NSCLC患者，如未应用过吉西他滨，三线治疗增加了该药选择。指南补充说明“若患者一线和二线未应用过厄洛替尼或克唑替尼及如下药物，则多西他赛、培美曲塞（对非鳞NSCLC）、吉西他滨作为2B类推荐。”
   
维持治疗
 
新指南弱化了对维持治疗的推荐，删去了“持续当前方案直到疾病进展”的选择。对EGFR和ALK阴性或未知的NSCLC患者，吉西他滨原药维持从2A类变为2B类推荐。非鳞NSCLC中培美曲塞或厄洛替尼的换药维持、鳞癌中多西他赛或厄洛替尼的换药维持也从2A类变为2B类推荐。
 
三、外科手术及辅助治疗
   
VATS地位的演变
   
电视辅助胸腔镜外科手术（VATS）的雏形可追溯到1912年，但胸腔镜下解剖性肺叶切除的成功仅是1992年的事情，迄今不过20年的时间。在短短的20年期间，VATS不仅在技术上日臻成熟，广泛应用，更重要的是大量的证据从肿瘤学层面证实了VATS治疗早期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效不亚于开放的肺切除术，甚至更好。
   
美国国立综合癌症网络（NCCN）指南于2006版首次将VATS收录其中，指出“只要不违反肿瘤治疗标准和胸部手术切除原则，VATS或许可以作为可切除肺癌的可行的手术选择之一”。从中可以看出其语气的缓和与犹豫。因为，虽然有研究表明VATS比开放手术有一些优势，比如，引起的术后急性和慢性胸痛较轻，住院时间较短，术后并发症和死亡率较低，术中出血或局部区域复发的风险较小。另外，VATS还可以使老年及高危患者出院后的自理能力恢复较快，但当时仍有许多不同的声音与争论。
   
随着越来越多有利于VATS的循证医学证据的出现，同时发现VATS术后患者更容易接受并完成足量全程辅助化疗，2010版指南修订为“如患者无解剖学和手术方面禁忌证，只要不违反肿瘤治疗标准和胸部手术切除原则，VATS治疗NSCLC是一个合理的、可接受的术式”。当年的早期NSCLC治疗仍是以开放手术为主。
   
2014版指南进一步更新为“如患者无解剖学和手术方面的禁忌证，只要不违反肿瘤治疗标准和胸部手术切除原则，强烈推荐对早期NSCLC施行VATS或其它微创肺切除术”。不难看出，由于VATS技术的进步、应用以及循证医学证据的增加，VATS已经成为治疗早期NSCLC的主流术式，同时也不难理解开放手术的地位将会进一步下降。
   
术后辅助治疗
   
对ⅠB~ⅡA期手术切缘阴性（R0）、有高危因素（肿瘤低分化、＞100px、脏层胸膜受侵和不完全的淋巴结采样）的NSCLC患者，辅助化疗的证据级别由2B类改为2A类。Ⅱ~ⅢA期手术切缘阳性患者，R1（显微镜下切缘阳性）与R2（肉眼肿瘤切缘阳性）的辅助治疗原在脚注中说明，现指南在流程图中专门区分开来。Ⅱ期R1患者推荐再切除＋化疗或（序贯或同步）放化疗，R2患者推荐再切除＋化疗或同步放化疗。ⅢA期R0患者明确辅助化疗为1类推荐，其中N2患者推荐序贯放化疗；R1患者推荐序贯或同步放化疗；R2患者推荐同步放化疗（图3）。

   
四、放射治疗
   
是否预防照射
   
RTOG9311试验进行了NSCLC放疗靶区的研究，证明不做预防照射并未降低疗效，野外复发率略高，只对阳性病灶进行照射有助于提高照射剂量，降低毒性，进而提高远期生存率，诱导化疗能在一定程度上缩小肿瘤体积，为剂量提升创造条件。
   
早期NSCLC放疗
   
对于Ⅰ期NSCLC，根治性手术±辅助化疗仍是标准的治疗模式，新版指南并未作过多改动，主要更新点有以下几方面：
   
手术是ⅠA期NSCLC首选治疗方法，因医学原因不能手术或拒绝手术者，可行根治性放疗，包括立体定向放疗（SABRT），建议生物剂量大于100Gy。
   
对于ⅠB或Ⅱ期因医学原因不能手术治疗患者，治疗推荐中增加了淋巴结状态，N0者推荐接受根治性放疗包括SABRT，对于其中高危患者接着进行辅助化疗（2B类）；N1患者推荐接受根治性化放疗（图4）。临床试验结果已证实，对于不能手术的早期NSCLC患者，放化疗比单纯放疗更优，同期放化疗比序贯放化疗更优。