A型肉毒毒素在玫瑰痤疮治疗现状、问题与挑战

玫瑰痤疮容易反复发作，治疗困难，治疗常常需采用综合治疗方案，其中阵发性潮红和持续性红斑是最常见的表现，也是治疗的难点，发作时伴随灼热、刺痛、瘙痒等症状，因此而导致的尴尬、自卑、焦虑情绪对患者的生活质量有较严重的负面影响。常规药物疗效不佳时，常常会使用强脉冲光、染料激光、Nd: YAG激光治疗毛细血管扩张，但临床上不少患者光电治疗效果不佳，甚至出现诱发加重的情况。

近年来越来越多的临床实践证实，皮内注射A型肉毒毒素可有效改善玫瑰痤疮的红斑、毛细血管扩张等表现，为临床的治疗难点提供的一个新的治疗选择。

一 A型肉毒毒素治疗玫瑰痤疮的应用现状

目前已发表文献中，大多是样本量较小的个案报道，少有高质量的随机双盲对照研究，虽然大部分研究者都表明治疗有效，但每个研究者的治疗方案差异很大，难以进行比较分析，而且注射剂量与疗效之间的关系仍不明确。 

Dayan等首次于2012年报道A型肉毒毒素微滴注射与强脉冲光联合有效治疗玫瑰痤疮，随后在13例患者中单独注射A型肉毒毒素(onabotuli-numtoxin A)也同样有效，注射方法是使用1.4U/0.1mL、间隔0.5cm进行微滴注射，平均剂量为单侧面颊8～12U，鼻部5U，1周后观察到面部潮红、红斑及炎症反应减轻，疗效可维持3个月，随访过程中未发现不良反应。2017年该研究者又在9例红斑毛细血管扩张型或丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者中进行了随机、双盲、对照研究，实验组注射浓度为1.4U/0.1mL的A型肉毒素( incobotulinumtoxin A)，双颊平均注射量为17U，对照组注射等量的生理盐水，术后1、4、12、16周进行评估，1周后即可观察到实验组红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱均有改善，到12、16周时与对照组差异已不明显，因此在16周时研究者对所有患者再进行1次肉毒毒素注射，治疗后均显示较前改善。 

Bloom等使用A型肉毒毒素(abobotulinum-toxin A)皮内注射治疗25例红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者，浓度为10U/0.1mL(Dysport与Botox效价比为2.5∶1)，注射量为15～45U(平均25U)，15例受试者完成了随访，治疗后1、2、3个月进行随访，其中1例受试者红斑评分无改善，其余受试者均较基线有显著改善，且研究者认为疗效与注射剂量之间无关，更大的注射剂量并没有获得更好的改善。 

Park等对20例红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮受试者采用2U/0.1mL的A型肉毒毒素适进行皮内注射，每点间隔1cm，双颊总注射量为20U，其中3例受试者因面部肌肉麻痹、表情不自然提前退出研究。治疗后1、2、4、8周测量红斑指数(EI)及评估红斑严重程度、毛细血管扩张严重程度、患者满意度，结果显示所有指标在治疗后1周开始改善，8周时与基线相比仍有统计学差异。

Kim等对24例红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者采用随机、双盲、半脸自身对照研究，一侧脸颊注射A型肉毒毒素(prabotulinumtoxin A)，浓度为1U/0.1mL，注射于5cm×6cm大小的标记区，每点间隔1cm，共30个注射点，每点0.05mL，共15U，对照侧注射等量生理盐水。23例受试者完成随访，肉毒毒素治疗侧，临床红斑评分(CEA)及红斑指数(EI)在第4、8周显著下降，皮肤弹性及皮肤含水量也得到改善，但皮脂含量与经皮水分丢失(TEWL)差异无统计学意义。所有患者均未出现肌肉麻痹、过敏等不良反应，因此研究者认为，肉毒毒素注射是治疗玫瑰痤疮红斑安全、有效的方法，而且还可以改善皮肤生理指标。 

Yang等研究者在16例红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者中注射A型肉毒毒素(衡力Ⓡ，中国兰州)，浓度为1.6U/0.1mL，每个位点注射0.8U，总注射量在40～60U之间，注射后1、3、6个月进行评估，结果显示注射后1个月，CEA评分显示红斑和潮红明显改善；潮红的改善通常持续3～6个月，但在6个月时效果明显下降，个别患者需要再次治疗。3例患者在注射后1周自觉注射区紧绷感，1例患者在注射后2周出现轻微面部表情不对称，但1个月后所有患者症状自然消退，无严重不良反应。6个月时，5例患者出现复发症状，但红斑和潮红症状仍较治疗前减轻。

除了注射治疗以外，还有研究者通过促渗技术对16例红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮患者外涂100UA型肉毒素(abobotulinumtoxin A)，共治疗2次，间隔1个月，患者在第2次治疗后1、3、6个月进行主观和客观评估，红斑评分在治疗后1个月明显改善，3、6个月时红斑逐渐轻微复发，但均好于治疗前，患者自评满意度高，未见明显不良反应。 

近年来也有研究者将A型肉毒毒素联合强脉冲光、染料激光等治疗玫瑰痤疮，联合的方案各不相同，联合的时机和顺序尚未统一。米新陵等对20例玫瑰痤疮患者进行联合治疗：先使用A型肉毒毒素(衡力Ⓡ，中国兰州)皮内注射，每个注射点约0.5U， 间隔1cm，总剂量50～60U。治疗后14d开始用低能量强脉冲光进行治疗，每28天1次，3 次后每2个月1次，共5次，随访6个月。20例患者中痊愈5例，显效14例，无效1例。 

二 A型肉毒毒素治疗玫瑰痤疮的问题与挑战

1、A型肉毒毒素治疗玫瑰痤疮的机制：

肉毒毒素治疗玫瑰痤疮的机制尚不明确，可能的机制大部分来自临床医生的分析与理论推导，确切的实验证据相对较少。A型肉毒毒素有可能通过抑制乙酰胆碱的释放抑制皮肤血管扩张，从而达到改善玫瑰痤疮的红斑及毛细血管扩张的作用，但其具体作用机制仍有待进一步研究。垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)、P物质、血管活性肠肽(VIP)、降钙素基因相关肽(CGRP)等神经肽在玫瑰痤疮皮损中表达明显增加，可通过扩张血管、 增加血管通透性，诱导肥大细胞释放血管内皮生长因子以及促肥大细胞脱颗粒，引起水肿、瘙痒、刺痛等表现。

A型肉毒毒素可抑制上述相关神经肽的释放，从而改善血管扩张及炎症反应。TRPV1和TRPA在玫瑰痤疮患者皮肤中表达显著上调，A型肉毒毒素可能主要通过阻断神经元胞吐作用抑制TRP通道，从而抑制玫瑰痤疮潮红和红斑发作。Mascarenhas等发现在抗菌肽LL-37介导的玫瑰痤疮炎症小鼠模型中，肥大细胞中TRPV2和TRPV4的表达增加，进而诱导肥大细胞脱颗粒，加重炎性反应。Choi等同样发现，肉毒毒素可以裂解肥大细胞内的SNARE蛋白来阻断肥大细胞脱颗粒，并降低玫瑰痤疮相关生物标志物如KLK5、 MMP9、TRPV2等的表达，从而改善皮肤红斑。 

综上所述，A型肉毒毒素治疗玫瑰痤疮的主要机制可能是抑制乙酰胆碱及神经肽的释放、下调TRP通道表达和抑制炎性细胞尤其是肥大细胞的活化。但其机制可能不限于目前所了解的几个方面， 如抗组胺药可以通过H1受体非依赖途径来稳定肥大细胞和碱性粒细胞，减少其脱颗粒释放炎性介质，但临床上抗组胺药物治疗玫瑰痤疮效果十分有限。而α受体激动剂和β受体阻滞剂可分别作用于血管平滑肌上的α受体与β受体引起血管收缩，两者对玫瑰痤疮红斑有较好的效果，影响血管平滑肌的舒缩的因素在其中可能起重要作用。 

２、A型肉毒毒素注射治疗玫瑰痤疮的适用范围： 

A型肉毒毒素治疗玫瑰痤疮的最佳适应症，应该根据其作用机制来确定，但现在不同亚型的玫瑰痤疮的发病机制仍未明确，目前还是依靠临床实践经验进行选择。在已发表的肉毒毒素注射治疗玫瑰痤疮的文献当中，大部分是用于治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的，少部分是丘疹脓疱型。

针对红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的治疗方法有限，且不少患者光电治疗效果不佳或不能耐受光电治疗，此类型最需要尝试新的治疗方法来改善。而出现丘疹脓疱、或有风团样瘙痒性的丘疹时进行有创的注射治疗，有反跳加重的可能，这一类型是否应该进行肉毒毒素注射仍需进一步研究讨论。

根据既往研究者的临床应用经验，一次肉毒毒素注射治疗维持时间在3～6个月之间，需重复注射才能获得持续改善，因此肉毒毒素对玫瑰痤疮的改善是暂时性的，主要用于改善症状。且此方法属于创伤性治疗，局部密集的针刺刺激有加重潮红、肿胀、灼热等症状，注射剂量及深度把握不好也可能出现肌肉麻痹的风险。另外，重复治疗费用也较高，因此建议作为其他传统治疗无效或有禁忌症情况下的中重度红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的备选治疗方案。 

３、A型肉毒毒素的注射方法和疗程： 

A型肉毒毒素的注射方法和疗程缺乏共识，已发表的文献中，不同研究者所使用的注射方法各不相同，尤其是稀释浓度和注射剂量差别较大，且有些文献对注射方法的描述不够详尽，因此无法判断哪种注射方法在疗效与安全性方面更具优势。

注射深度：部分文献提及注射方法为皮内微滴注射，但有些文献并未对注射的深度、层次进行说明。使用肉毒毒素治疗玫瑰痤疮时，我们的目标并非麻痹深层肌肉抑制肌肉收缩，而是改善真皮内的炎症反应及血管扩张，因此需要把肉毒杆菌毒素注射到真皮层，因此为满足注射层次、降低深层肌肉麻痹及药物进入深层血管的可能性，应采用皮内微滴注射的方法，多点、小剂量进行注射。具体操作时的注射层次，还应该根据玫瑰痤疮的临床 表现和对应的组织病理特点进行调整。 

注射点间距：已发表的文献中，大多推荐间隔0.5～1cm标定一个注射点，但并未对如何确定点间距进行分析，部分文献未对具体注射点间距进行描述。注射肉毒毒素时，点间距太近有可能出现药物重叠而增加局部副作用，距离太远则可能无法覆盖皮损区域而影响疗效，注射时还要注意避免在口周、眼周皮肤黏膜交界处以及鼻唇沟处进行注射，以免影响眼轮匝肌、口轮匝肌的活动或影响面部表情。如何选择注射的点间距，需要考虑药物的弥散度和注射层次。不同的肉毒素素弥散度有区别，以保妥适为例，使用4U/0.1mL浓度，0.05mL剂量进行皮内注射时，水平方向弥散度为10.78mm，而皮下注射时弥散度会增大。

注射浓度及剂量：目前文献报道所使用的注射浓度、注 射剂量差别较大，一般为1～2U/0.1mL，总注射剂量6～15U每侧，每个点注射0.25～1U，个别文献报道使用与面部除皱相同的浓度(4U/0.1mL)进行注射，有些研究中总剂量最高达60U，而我国《A型肉毒毒素皮内注射治疗玫瑰痤疮持久性红斑及潮红专家共识》中推荐的剂量跨度也很大(30～100U)，在临床实践时临床医生仍然感到困惑。Yang等采用3种不同剂量进行注射发现，点间距1cm，每个位点注射0.8U时，效果及满意度最好。田阳子等认为高浓度(4U/0.1 mL，每个点0.5U)疗效比低浓度(2U/0.1mL，每个点0.25U)疗效更显著、起效更快且维持时间更长。更有研究者发现更高的剂量并不能获得更好的疗效。 

注射的浓度和剂量需要根据患者的严重程度、皮损范围及药物的特性等因素综合考虑。注射剂量与疗效之间肯定存在一定的关联，如果超过一定的浓度和剂量，可能不会再增加疗效，反而会增加副作用的风险。因此，我们需要更大样本量的随机双盲对照研究，对多种不同浓度和剂量进行比较，寻找出合适的浓度和剂量范围。 

维持时间及治疗疗程：肉毒毒素注射治疗玫瑰痤疮起效时间是5～14d，疗效可维持3～6个月，如治疗有效，可视情况间隔3～6个月治疗1次。大部分文献均为单次治疗，部分研究者10～14d后对患者进行重复注射，共2～3次。目前所发表的文献随访时间较短，一般为1～6个月不等，最长为12个月。肉毒毒素治疗玫瑰痤疮的疗程 不一定跟面部除皱等肌肉注射方案等同，应该根据不同药物的代谢时间、注射深度等综合考虑进行推算)。另外，首次治疗效果欠佳时是否继续使用肉毒毒素进行补充治疗、多次治疗是否能得到更长期的缓解等问题仍是临床医生治疗的困惑点，需要更为长期的随访观察进一步探讨。

４、A型肉毒毒素治疗玫瑰痤疮的不良反应： 

A型肉毒毒素治疗玫瑰痤疮的不良反应的观察仍不足够，肉毒毒素注射最常见的副作用是注射部位的疼痛、淤青和短暂的红斑，通常是可以接受并可自然消退的，但也有报道出现面部紧绷感、表情僵硬等较为明显的不良反应。

Park等报道20例使用2U/0.1mL浓度，全脸共注射20U的患者中，有3例患者因出现轻度的面部肌肉麻痹导致的面部表 情不自然而退出研究，持续3个月后缓解。Yang等使用1.6U/0.1mL，每个注射点0.8U，总量40～60U注射，16例中有3例出现注射区紧绷或表情轻微不对称，1个月后症状消失。出现肌肉麻痹原因推测有可能跟注射层次把握不当、单点注射量过大或术后过度揉搓及受热等导致药物弥散有关系，操作者使用合适的稀释浓度和注射量、精准把握注射部位和层次、避免注射后热敷及揉搓等行为，可以减少此类不良反应的发生。虽然目前报道的不良反应大多是较为轻微的，但也有少数患者出现长达3个月的肌肉麻痹，文献中大多以个案报道为主，病例数较少、随访时间较短，尚需进行更长期的随访进一步确定注射浓度、剂量与副反应的关系，以及是否会出现远期不良反应。 

５、A型肉毒毒素注射联合光电项目： 

A型肉毒毒素注射联合光电项目的研究比较缺乏，玫瑰痤疮的治疗需要根据其病理生理基础，改善炎症反应、控制血管高反应性、减少增生扩张的血管以达到较为长久且稳定的效果，单纯的肉毒毒素注射无法真正封闭血管，常常需要联合光电治疗。关于肉毒毒素与光电项目联合治疗的研究报道不多，主要为联合强脉冲光、595染料激光等进行治疗的，但各研究者选择联合治疗的顺序、时机各不相同：Al-Niaimi等对20例毛细血管扩张型玫瑰痤疮使用脉冲染料激光治疗后，立即皮内注射肉毒毒素，共进行3次治疗，每次间隔4～6周，治疗结束后2周进行评估，所有患者的红斑、毛细血管扩张、潮红明显改善，3、9个月时进行随访，红斑仍较治疗前有所改善。

熊庆等纳入94例玫瑰痤疮患者，随机分为观察组与对照组，对照组每间隔3～4周1次强脉冲光(IPL)治疗，连续4次，而观察组则在第1次和第4次IPL治疗后7～10d进行A型肉毒毒素注射。结果，两组各项症状评分均较治疗前好转，且观察组有效率高于对照组，且术后半年复发率低于对照组。米新陵等对20例玫瑰痤疮患者进行A型肉毒毒素注射(50～60U) ，14d后开始进行低能量脉冲光治疗，共治疗5次，随访6个月发现痊愈5例，显效14例，无效1例。 

光电治疗后如未进行充分冷却马上注射肉毒毒素，光电治疗的热效应可能会导致血管扩张、增加药物的吸收入或加速肉毒毒素的弥散而增加不良反应的风险，也有可能导致药物性质改变而影响疗效。另外，光电项目与肉毒毒素注射联合治疗时，在未设置对照组的情况下，难以证实肉毒毒素在其中所起的作用。因此，肉毒毒素注射与光电项目联合的顺序、时机选择需要考虑光电治疗的恢复期、肉毒毒素的药物特性等方面。 

三 结论与展望 

A型肉毒毒素在临床上用于治疗玫瑰痤疮的持续性红斑及顽固性潮红已经有十余年，本文对国内外相关文献进行了总结分析显示A型肉毒毒素微滴注射治疗玫瑰痤疮是相对安全、起效快速的治疗方案，为临床治疗难点提供了一种新的选择。但是其作用机制、适应症的把握、具体的注射方法以及联合治疗方案、安全性等，尚无统一标准。目前已发表文献存在方法不统一、样本量小、随访时间短等问题，且高质量的随机对照研究非常少，未来需要开展更多高质量的临床研究，着重于探讨A型肉毒素素安全有效的注射剂量、治疗时机、如何联合其他治疗手段等方面，并进一步解析其作用机制，并评估其长期安全性及效果。

参考文献：

1.李祥子,朱雅倩,赖维.Ａ型肉毒毒素在玫瑰痤疮治疗中的应用: 现状、问题与挑战[J].皮肤科学通报,2024,41(4):366-371.

2.米新陵,兰燕琴,时万杰等.A型肉毒毒素联合强脉冲光治疗玫瑰痤疮[J].中华医学美学美容杂志,2022,28(4): 331-333．

3.刘乙萱,姜沛彧,刘韵祎等.玫瑰痤疮神经源性炎症及肉毒 毒素治疗相关机制的研究进展[J].中华皮肤科杂志,2022,55(6):3．

4.其他文献略。