干货|生物医学材料在宫腔粘连及内膜损伤修复中的应用及进展

宫腔粘连（Intrauterine adhesions，IUA）从首次报道至今已有120余年，其发生的根本原因可能是子宫内膜的损伤。子宫内膜的病理性损伤修复与其他组织创面修复过程类似，都包括炎症细胞流入、血管重建、上皮再形成和细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的重塑，通常会导致一定程度的疤痕组织形成和纤维化。

尽管在IUA的病因和治疗方面取得了较大的进展，但IUA发展的细胞和分子机制仍不清楚。目前为止，相关的研究主要集中在阐明子宫内膜纤维化的分子机制和逆转纤维化的策略上。如何促进子宫内膜损伤修复，实现子宫内膜结构和功能的恢复，从而治疗IUA、薄型子宫内膜等疾病，并预防相关并发症，是临床及科研工作者关注的焦点。

在过去的20多年，生物材料学的研究取得了飞速进展，尤其生物医学材料在组织损伤修复中的应用日益广泛，成果斐然。其中，在子宫内膜损伤修复领域也不断涌现出从功能、形态、力学各方面精心设计的生物医学材料。目前用于子宫内膜损伤修复及IUA治疗的生物医学材料主要分为：天然和人工合成的生物医学材料。

天然的生物医学材料主要包括脱细胞生物支架和天然高分子聚合物及其衍生材料，具有良好的生物降解性、生物相容性和重塑能力，且来源丰富、价格低廉，广泛应用于IUA的临床预防和治疗。人工合成生物医学材料则有着更明确的组成成分和物理特性，可操作性高，灵活度大，没有免疫方面的问题，可标准化地进行大规模生产。

为了避免单一成分材料存在的缺点，常使用复合材料来制作支架，此类材料大多作为机械支架或者药物递送系统发挥作用，研究者们往往将其与生长因子、药物、干细胞等结合来设计一些新型的、智能化的生物材料，但目前大多数仍处于基础研究阶段。

本文通过整理国内外相关文献，对生物医学材料在IUA与子宫内膜损伤修复中的应用及进展进行综述，以期为相关的临床及科研工作提供参考。

一、天然脱细胞生物支架材料

1.人羊膜（Amniotic membrane，AM）：AM作为生物材料应用于组织损伤修复已经有100多年的历史。在IUA的临床治疗方面，AM多包裹于Foley导尿管或球囊上用于IUA治疗。国内外有较多关于AM应用于中重度IUA患者的小样本临床研究。

Wang等的前瞻性随机对照试验显示，重度IUA患者行宫腔镜下宫腔粘连松解及冻干羊膜移植术3个月后进行二次宫腔镜检查，美国生殖学会(AFS)IUA评分和再粘连率显著降低。

Li等发现宫腔镜下子宫内膜粘连分离术后进行新鲜羊膜移植，术后1个月和3个月粘连复发率显著低于宫腔放置壳聚糖组。但有研究发现，羊膜移植虽然能改善IUA患者月经量、减少术后再粘连，但对妊娠率的改善作用仍不明确。

Zheng等的meta分析结果显示，AM的使用仅仅增加了月经量，未能改善IUA复发率、妊娠率及自然流产率。可见目前临床上使用新鲜或冻干AM治疗IUA尚不能达到满意的治疗效果。在AM基础上进行工艺、性能等改进后不断衍生出许多新的生物材料，微粒化AM是一种新型粉状剂型AM制品，可混悬于生理盐水，以无创注射方式使用，在IUA治疗领域有一定的应用前景。

Chen等制备了一种基于人羊膜细胞外基质(HAECM)支架的宫内药物缓释系统，在HAECM的基础上添加含30% 17β-雌二醇(E2)的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球（E2-MS），制备成E2-MS-HAECM支架。E2-MS不改变支架的高孔隙率，且减少了爆发释放，从而提高了释放性能；此外，通过调整PLGA聚合物的分子量和支架的基质浓度，达到体外21 d完全释放的目的，与女性月经周期一致。

细胞增殖结果表明E2-MS-HAECM支架具有良好的生物相容性，除了机械支持外，该复合支架对子宫内膜细胞增殖具有更多生物学作用。子宫内膜细胞中生长因子的mRNA表达规律表明，HAECM支架可以上调表皮细胞生长因子（Epidermal growth  factor，EGF)和胰岛素样生长因子-1（Insulin like growth factor-1，IGF-1）的表达，更好地实现子宫内膜再生。

Chen等在脱细胞羊膜上包载了口腔黏膜上皮细胞用于治疗IUA大鼠，发现大鼠子宫内膜有明显的再生。目前认为单独使用AM的治疗效果有限，将AM作为一种天然支架，在其基础上包载药物、细胞等可能是一种有前景的治疗方法。

2.猪小肠粘膜下层(Small intestinal submucosa，SIS)：SIS脱细胞基质是SIS除去免疫原性物质后的天然脱细胞生物材料，具有独特的力学特性、低免疫原性及抗菌活性。目前国内外已有数十种相关的医疗产品应用于临床，主要有疝修补片、创面敷料、神经保护膜等。

Kong等是最早将SIS应用于IUA治疗研究的学者，该团队对IUA模型大鼠的一侧子宫角进行SIS移植治疗（SIS组），另一侧不做处理作为对照组；用子宫内膜厚度、腺体数量和纤维化面积对子宫内膜进行评估，通过PCR检测子宫内膜容受性相关因子，评价子宫内膜容受性，并记录胚胎的数量和位置以评估子宫内膜的功能。其研究结果表明接受SIS治疗的IUA大鼠子宫内膜厚度显著增加，内膜纤维化面积百分比显著降低，受孕后获得更多的胚胎，并且材料与组织形容性好，未发生免疫排斥相关问题。然而临床上仍缺乏SIS用于预防IUA的证据。与SIS类似的天然生物材料还有猪膀胱脱细胞基质。

Zhang等将来自猪膀胱的膀胱基质(Urinary bladder matrix，UBM)支架移植到IUA大鼠的子宫角中，发现UBM在大鼠子宫内植入后降解迅速，且与周围组织兼容；术后两周，UBM生物材料从膜状变为乳状液体，术后4周，UBM生物材料几乎完全降解；与损伤组相比，UBM修复组子宫内膜厚度、子宫内膜腺体和血管数量显著增加，同时肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)mRNA水平下降，而碱性成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factor-basic，bFGF）和子宫内膜容受性相关因子的mRNA表达水平明显升高，提示UBM可促进子宫内膜的修复和再生，并可能提高子宫内膜容受性。

与AM相比，SIS、UBM还表现出对感染的天然抵抗力，因此尽管目前均处于初步的基础研究阶段，但有望成为IUA临床治疗的潜在生物材料。

除此之外，有日本学者发明了一种大鼠口腔黏膜上皮细胞膜片（OMECS），由经酶处理过的大鼠口腔黏膜上皮细胞进行孵育、分离后制备而成。将OMECS移植到子宫内膜缺损处，术后第1、2、8天切除子宫进行组织学检查，发现子宫内膜损伤后立即移植OMECS的子宫存在子宫腔，并且在腔表面有分层的鳞状上皮细胞；而未经OMECS处理的子宫则未见典型宫腔，提示OMECS具有修复损伤子宫内膜的作用。虽然这项研究的结果很难直接应用于人体，但此研究将细胞膜片技术用于IUA治疗，为新型生物材料的开发提供了思路。

二、天然高分子聚合物及其衍生材料

透明质酸（Hyaluronic acid，HA）是目前在IUA治疗中应用最为广泛的生物材料之一，具有很好的吸收性和组织相容性。迄今为止，多项随机对照试验均显示HA在IUA一级和二级预防中显示出了较好的效果。然而，天然HA体内存留时间有限、易降解、不能完全定量植入，在一定程度上限制了其疗效。目前有许多新型的材料在此基础上进行了改良，比如将HA通过酯化和交联，制备成交联透明质酸（Auto-cross-linked hyaluronic acid polysaccharide，ACP）凝胶，在创面停留的时间更长，且具有高黏着性。

Hooker等进行了一项随机对照试验研究，证明刮宫术后使用ACP凝胶可以降低IUA的发生率，并且进一步观察发现ACP胶可以覆盖整个宫腔，保持子宫前后壁分离至少72 h。在HA及ACP的基础上，研究者们还开发了一系列的产品，比如新型ACP MateRegen凝胶，热反应性、高粘度的透明质酸抗粘连剂Hyalobarrier®等。还有将HA与体外蜕膜子宫内膜基质细胞、间充质干细胞来源的凋亡小体相结合的复合型水凝胶，目前仍处于基础研究阶段。

Interceed是一种再生氧化纤维素制备而成的无菌可吸收性编织物，虽然在盆腹腔粘连中的应用已经比较广泛，但是在IUA中使用Interceed却比较少，疗效也不明确。研究表明，Interceed可以降低家兔的IUA及子宫内膜纤维化，并提高子宫内膜容受性。

何心勤等采用Interceed防粘连膜联合Foley球囊来预防IUA，发现子宫内膜厚度、月经量改善率及IUA复发率都有所改善。Cai等在中重度IUA患者行宫腔镜手术之后放置包裹Interceed的圆形惰性节育器，发现IUA的复发率降低，且从最初的宫腔镜检查到受孕的时间间隔显著缩短。此外，将HA和纤维素两者相结合，制成的藻酸盐羧甲基纤维素透明质酸(ACH)凝胶与羧甲基纤维素透明质酸(CH)凝胶也在临床上有所应用。

甲壳素是一种广泛存在的天然高分子化合物，壳聚糖是其衍生物，具有相当强的生物相容性、吸湿保湿性和一定的抑菌抗菌性，因而是创面修复和抗粘连的较为理想的材料。医用几丁糖就是其中应用最广泛的一种产品，临床上常将几丁糖作为IUA术后综合治疗的方法之一，与雌激素、宫腔球囊等结合用于治疗中重度IUA。

陈丹等在人工流产刮宫术后的宫腔内灌注羟甲基壳聚糖，发现IUA的发生率有所降低。同样的，几丁糖也存在粘性不够、宫腔存留时间较短、无法完全隔绝创面等缺点，因此在壳聚糖基础上通过各种技术改良也衍生出了一些性能更优越的材料，吴若愚等研发出了温敏性羟丁基几丁糖(Hydroxybutyl chitosan，HBC)水凝胶，在2～4℃时呈稀薄的液体，在人体温度(37℃)下迅速转化为不易流动的胶冻状，并应用新西兰大白兔IUA模型验证了温敏性HBC能有效预防IUA的形成。

胶原蛋白是哺乳动物体内含量最多、分布最广的功能性蛋白，对维持生物结构以及ECM的完整性很重要。Jiang等将载bFGF的胶原支架用于临床，进行了一项前瞻性研究，结果发现治疗后IUA患者的经血量、子宫内膜厚度和瘢痕子宫内膜面积均有改善。此外，该团队还在胶原支架上搭载间充质基质细胞，用于治疗复发难治性IUA，进行了一项I期临床试验，随访30个月后，26例患者中有10例怀孕，8例活产。

除此之外，丝素也是一种具有优越特性的天然蛋白，在医用材料和组织工程领域应用广泛。有学者发明了一种用于IUA治疗的丝素蛋白水凝胶，在IUA兔模型上宫腔原位给药，再结合785 nm近红外光进行宫腔内照射，可以迅速膨胀形成弹性三维结构的水凝胶，防止宫腔再粘连，但目前仍处于初步研究阶段，其治疗效果有待进一步验证。

三、人工合成高分子聚合物及相关复合材料

最常见的人工合成生物材料是聚酯类支架材料，如聚乳酸（Polylactide，PLA）、聚羟基乙酸（Polyglycolide acid，PGA）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物[Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]、聚葵二酸甘油酯（Polyglycerol sebacacate，PGS）、磷脂酰乙醇胺结合蛋白(Phosphatidyl ethanolamine binding protein，PEBP)以及聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）等。

龙莹等在子宫内膜损伤的新西兰兔模型上探索负载重组人基质细胞衍生因子-1α（Recombinant human stromal cell-derived factor-1 alpha，rhSDF-1α）的温度敏感性水凝胶PLA/PEG三嵌段聚合物(PLA-PEG-PLA，PLEL)的组织修复作用，该研究发现，与单一PLEL治疗组比较，PLEL-rhSDF-1α治疗组有大量间充质干细胞(Mesenchymal stem/stromal cells，MSCs)归巢至再生内膜组织，再生内膜上皮层周长/基底层周长比值更大，证实了温度敏感性PLEL水凝胶复合rhSDF-1α具有预防IUA、促进子宫内膜再生修复的作用。

此外，一种新型的可降解聚合物薄膜（Degradable polymeric film，DPF）已经在动物体内被证实可以有效预防IUA的形成。Weyers等将该薄膜用作宫腔镜子宫肌瘤切除术后预防IUA的屏障，并进行了一项临床试验，未见不良反应发生；在第2次宫腔镜检查中，23名纳入研究的女性中20名（87%）未发生IUA。Wang等巧妙地设计了一种PEBP/PEG水凝胶，该凝胶可以持续释放成纤维细胞抑制剂L-苯丙氨酸，并在动物实验水平验证了该凝胶对IUA大鼠子宫内膜纤维化的抑制作用。

除了聚酯类材料，一些新型的、成分、功能、形式多样化的材料也在不断推出。Intercoat (Oxiplex/AP)是一种由聚环氧乙烷和羧甲基纤维素组成的新型凝胶，有研究表明Oxiplex/AP凝胶可安全有效地减少手术后的粘连。

Zhang等开发了热敏肝素-泊洛沙姆水凝胶(HP水凝胶)，尝试包载17-β雌二醇和角质细胞生长因子（Keratinocyte growth factor，KGF）用于治疗大鼠IUA，取得了较好的治疗效果。该团队还制备了纳米复合芦荟/泊洛沙姆水凝胶，采用纳米颗粒去细胞化子宫(uECMNPs)包封雌二醇，提高药物的溶解度，延长药物释放时间，但该研究仍处于初步阶段，其治疗效果仍有待进一步的验证。

Dong等开发了一种形状记忆复合材料含铜纳米片（CUP NSs），其制备的CUP/PT复合材料在近红外二区（Second near-infrared，NIR-Ⅱ）光下具有出色的形状记忆性能，可以作为治疗IUA的抗粘连屏障；此外，该复合材料释放的离子（Cu、Si）可以刺激子宫内膜再生，这种新型材料的设计满足了IUA治疗的多方面要求，但是也存在一定局限性，比如降解比较缓慢，在实际应用中仍存在一些问题，还需要进一步优化性能。

Zhang等开发的一种新的微针贴片(MNPs)通过底座上的一系列微型针尖，以微创、无痛和无害的方式接触深部组织，并可以将bFGF封装在其尖端内，该材料在大鼠IUA的预防和治疗中也表现出了良好的作用。

四、干细胞相关及3D打印生物材料

将生物材料与干细胞、外泌体相结合，通过3D打印技术开发的复合型生物材料用于重建受损的子宫内膜组织，是近年来的研究热点。

Lin等开发了一种微环境保护的外泌体-水凝胶，该材料具有可注射、抗菌和控制脂肪间充质干细胞衍生的外泌体(Adipose mesenchymalstem cellsderived exosomes，ADSC-exo)释放的特性，表现出强大的诱导新血管化和组织再生的能力，同时抑制局部纤维化，使用了该水凝胶的大鼠妊娠率更高。Xiao等设计了包载骨髓间充质干细胞(Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)的PGS支架，并与PLGA和常规的胶原蛋白支架进行对比，发现PGS支架提供的3D架构更有利于大鼠BMSCs的附着和生长，结果表明PGS/BMSCs的移植有利于子宫内膜损伤的恢复，在有效预防IUA方面极具潜力。

Feng等设计了一种3D打印水凝胶，即载有羊膜间充质干细胞（Amniotic mesenchymal stem cells，AMSCs）的甲基丙烯酸明胶(GelMA)和甲基丙烯酸胶原(ColMA)复合材料。由于采用了3D生物打印技术，干细胞可以可靠、均匀地附着于载体表面，体外实验显示了干细胞的高存活率、正常增殖率和良好的细胞形态；体内实验结果表明，GelMA/ColMA/AMSCs凝胶在大鼠IUA模型上有显著的抗粘连作用。

在另一项研究中，研究者在体外诱导人类胚胎干细胞-9（H9-ESC）成为子宫内膜上皮祖细胞，并在体外3D培养模型中开发子宫内膜类器官(Endometrial organoids，EMO)；将具有EMO的组织工程构建体移植到IUA模型大鼠体内后，可促进受损子宫内膜组织的再生和血管生成。提示从人类胚胎干细胞发育而来的EMO植入子宫内膜可能有助于子宫内膜再造，或许可从根本上治疗IUA。

五、小结与展望

子宫内膜损伤引起的IUA严重影响育龄女性患者的生育能力和身心健康，但其防治仍是医学难题。生物医学材料可以从各个方面设计并不断优化，从而满足诸如可降解性、生物相容性、力学、抗菌抗炎、抑制纤维化、药物控释等复杂的要求，应用前景广阔。

目前已有较多材料在临床上进行应用及试验，但一些新型、复杂、智能化的人工合成材料仍处于基础实验研究阶段。大多数用于IUA防治的生物材料开发的首要考虑是作为物理屏障支架，起到隔绝创面，预防粘连复发的作用。

首先，如何使得生物材料能在较合理的时间窗起到实际的隔绝作用是研究者们追求的目标。从普通的水溶液到水凝胶，再到温控性水凝胶、记忆形变材料等，是一个不断优化的过程。

其次，生物材料作为药物的载体，如何发挥更大作用也是一个热门的设计思路。越来越多的研究者不仅将生物材料作为一个物理的搭载平台，还以药物缓释、精确控释、局部精准作用等为设计目标，使得药物与材料结合的效果事半功倍。

此外，研究者还从子宫内膜损伤的病因出发，从减少或抑制纤维化、抗菌抗炎等角度开发新型材料，巧妙利用材料本身天然的作用，或合并药物，使得治疗的效果锦上添花。

目前大多数的生物医学材料都不是依靠单一的作用，往往是结合了多种作用原理进行设计，其治疗效果也在基础实验及临床研究中得到了证实。当然，对于难治性、复杂性的子宫内膜损伤及IUA，目前最有前景的是干细胞、3D打印相关的组织重建工程，能够实现子宫内膜组织的重建和再生，从而有望更好地解决这一棘手的临床问题。

文章来源：

夏维婷，吴升浩，蔡瑶瑶，等.生物医学材料在子宫宫腔粘连及内膜损伤修复中的应用及进展[J].生殖医学杂志，2023,32(11):1760-1765.