争议性研究：母亲阴道液擦拭剖腹产婴儿，可促进婴儿神经发育

导语：剖腹产可以有效降低孕产妇和新生儿的死亡率以及与妊娠和分娩并发症相关的发病率，如先兆子痫、胎盘问题、胎位不正和难产。然而，剖腹产会影响新生儿微生物群，并与婴儿到成人期间自身免疫性、代谢性和神经性疾病的风险增加有关。

研究表明，与阴道分娩（VD）相比，剖腹产扰乱了新生儿从母体产道获得的微生物群，增加疾病风险。阴道分娩的胎儿获得了与母亲阴道微生物群相似的细菌群落，主要由乳酸杆菌、大肠杆菌和类杆菌组成，而剖腹产的婴儿体内的细菌群落与母体皮肤表面和手术室中的细菌群落相似，以葡萄球菌、肠球菌和克雷伯菌为主，往往缺乏可支持免疫功能的常见肠道微生物。新生儿通过接触母体阴道液进行阴道微生物群转移（VMT）可能会逆转与剖腹产相关的婴儿微生物群紊乱。

6月15日，南方医科大学研究团队在Cell Host & Microbe发表题为“Effects of vaginal microbiota transfer on the neurodevelopment and microbiome of cesarean-born infants: A blinded randomized controlled trial”的研究成果。结果发现VMT可能是一种安全的干预措施，可以改善婴儿的神经发育，部分恢复健康孕妇剖腹产婴儿的肠道微生物群。然而，介导这种有益效果的确切机制需要进一步研究。

图1 研究图形摘要（图源：[1]）

为了确定对剖腹产婴儿进行VMT干预是否有益，研究人员进行了三盲随机对照试验（受试者、研究者、试验的其他相关人员都不清楚治疗组和对照组设置情况的试验），以评估其对神经发育、肠道微生物组和代谢组的影响。试验纳入68名计划进行剖腹产的孕妇。在预防性给予抗生素之前，为每名接受剖腹产的母亲准备一块浸有阴道液的纱布（VMT组）和一块浸了生理盐水（Con组）的纱布。

然后，由第三方研究小组成员以盲法将其中一块纱布随机分配给执行护士，擦拭剖腹产新生儿的嘴唇、皮肤和手部。为了评估VMT的疗效是否与VD相当，另外33名计划接受VD治疗的孕妇也被纳入对照组进行比较。本研究的安全性结果包括出生后前42天内的不良事件（AE）和严重AE（SAE）。主要结果是通过年龄和阶段问卷测量的婴儿神经发育。

结果发现：

1 VMT对剖腹产的健康婴儿可能是安全的

在出生后的头42天内，研究人员对入组婴儿的安全结局（包括ae和sae）进行监测，未发生包括死亡、危及生命的事件和残疾在内的不良反应。本研究纳入的68例剖腹产婴儿共发生9例不良事件（13.2%），其中VMT组发生4例（12.5%），Con组发生5例（13.9%）。两组出生后42天内不良事件发生率相似。最常见的ae是轻度皮肤疾病，包括丘疹（VMT组2例，Con组2例）、红斑（VMT组1例，Con组1例）和脓疱（Con组1例）。这些不良反应是轻微的，婴儿在短时期内即可恢复。

2 VMT与剖宫产儿童的神经发育改善有关

研究人员使用ASQ-3问卷来测量婴儿的神经发育，在出生后3个月-6个月连续测量婴儿神经发育，并以6个月相对长期时间点的总分作为主要终点。问卷包括五个方面：沟通、粗糙运动、精细运动、问题解决和个人社交技能，五个方面的得分之和代表整体的神经发育。VMT组患儿6个月ASQ-3总分比对照组提高10.09%，显著高于对照组。调整参数后，在6个月时，VMT组的ASQ-3总分仍显著高于Con组，且与自然分娩的婴儿相当。所有与神经发育评分呈正相关的属和代谢物在VMT组中都被上调，而克雷伯氏菌的唯一负相关被下调，这表明VMT可能通过调节特定的肠道微生物属和代谢物来影响神经发育。

图2 VMT组和Con组肠道微生物代谢物的改变及其与婴儿神经发育的相关性（图源：[1]）

3 VMT可以恢复肠道微生物组，使其与阴道分娩婴儿相似

阴道液擦拭的剖腹产新生儿在出生6周后，肠道内存在母体阴道液中的微生物，表明母体菌群成功定植入婴儿肠道；与Con组相比，VMT组的微生物群从“发育不良”型（左）到“成熟”型（右）的移动速度更快，这表明VMT可以加速剖腹产婴儿肠道微生物群的成熟；与Con组相比，VMT组中成熟菌群的比例更高。这与之前关于剖腹产会阻碍肠道微生物群成熟的研究结果相对应。阴道液擦拭的婴儿在6周时肠道中成熟细菌更多，与自然分娩的婴儿相似。

图3 Con组和VMT组婴儿肠道微生物组的动态变化（图源：[1]）

4 VMT调节某些肠道代谢产物和代谢途径的水平

研究人员采用靶向代谢组学方法对婴儿粪便中的300种代谢物进行绝对定量测定，在至少10%的样品中检测到总共288种代谢物。VMT显著增加了22条代谢途径，这些变化主要与碳水化合物代谢（果糖和甘露糖代谢、糖酵解/糖异生、氨基糖和核苷酸糖代谢、丙酸代谢、丙酮酸代谢、c5支链二元酸、乙醛酸盐和二羧酸盐的代谢）、能量代谢（原核生物中的甲烷代谢、硫代谢和固碳途径）、其他氨基酸代谢（牛磺酸和次牛磺酸代谢、膦酸盐和膦酸盐代谢）和信号转导（缺氧诱导因子1 (HIF-1)信号通路和cAMP信号通路）有关。

图4 Con组和VMT组婴儿关键肠道微生物属的变化轨迹（图源：[1]）

此项研究表明，VMT可能是一种安全的干预措施，可以改善婴儿神经发育，部分恢复健康孕妇剖腹产婴儿的肠道微生物群。然而，介导这种有益作用的确切机制需要进一步研究。粪便移植也可能是一种有效的方法。

此项研究有局限性：首先，将新生儿暴露于母体阴道液可能不仅移植了阴道微生物群，而且也移植了阴道代谢物、真菌群、病毒组和其他材料，使得介导阴道微生物群移植功效的确切成分和机制有些不清楚。需要建立一种更明确的移植母体阴道液的方法；其次，研究人员只研究了婴儿出生后42天内的肠道微生物群和代谢组，以及出生后半年内的神经发育；第三，需要更大的样本量来检查个性化的反应。

此项研究的通讯作者、南方医科大学珠江医院微生态医学中心副主任何彦表示：“我们不知道早期肠道细菌是如何影响神经发育的，但有一些间接证据表明，一些微生物代谢物与疾病有关。接受微生物移植的婴儿粪便中含有更多的吲哚乳酸，这是几种梭状芽孢杆菌的代谢物。帕金森病和阿尔茨海默病患者体内的吲哚乳酸水平较低。我们希望这项研究可以为该领域的未来研究提供一些线索。我们想知道阴道微生物群移植是否有可能降低儿童神经发育障碍的风险，如多动症、自闭症和智力障碍。这有点像粪便微生物群移植。我们需要更多的数据来理解这种干预的机制，并使治疗更加精确。我们需要知道母体阴道微生物群中究竟什么是有益的，从而设计适合所有剖宫产婴儿的治疗方法。”

参考资料：

[1]Lepeng Zhou, Wen Qiu, Jie Wang, et al. effects of vaginal microbiota transfer on the neurodevelopment and microbiome of cesarean-born infants: A blinded randomized controlled trial, Cell Host & Microbe, 023, htps://doi.org/10.1016/j.chom.2023.05.022.