JCO：综述：青少年和青壮年经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗

青少年和青壮年cHL

霍奇金淋巴瘤(HL)是15~39岁青少年和青壮年（AYA）中常见的恶性肿瘤之一，每年约有4200例患者诊断为HL。HL占15-29岁青年患者淋巴瘤的大多数，是一个由儿科和淋巴瘤科/肿瘤内科医师共同治疗的独特人群。尽管AYA中HL的治愈率普遍较高，5年生存率超过95%，但与年龄相关的HL生物学差异和最佳治疗方法(包括支持性治疗和长期不良反应的风险)尚未得到充分研究。历史上治疗方法有分歧，但最近正在努力协调治疗。

《Journal of Clinical Oncology》近日发表一篇综述，聚焦于AYA HL的现状，特别关注儿科和肿瘤内科的合作及多学科合作，以指导患者最佳治疗。现翻译全文供参考。 

流行病学

HL具有独特的流行病学特征，其发病模式因社会经济状况而异，在工业化国家有两个发病高峰期，即年轻人(15-44岁)和老年人(55岁以上) (图1)。

根据AYA年龄校正的新发病例率为男性3.5/10万和女性3.4/10万。发病率因种族而异；在15 ~ 19岁的非西班牙语裔白种人患者中，发病率为3.4~3.7/10万，而在非西班牙语裔黑种人患者中为1.9 ~ 2.2/10万，但在35 ~ 39岁的老年AYA患者中该差异逐渐缩小。AYA患者中已确定的HL风险因素包括既往感染EB病毒(EBV，包括近期传染性单核细胞增多)，以及免疫缺陷疾病（如HIV感染和实体器官移植后的免疫抑制）。EBV相关HL多见于15 ~ 24岁的AYA，而非EBV相关HL多见于年龄较大的AYA。

生物学

HL主要有两种类型，较为常见的是经典型HL (cHL)和罕见的结节性淋巴细胞为主型HL，本文后者不做赘述。cHL中最常见的亚型为结节性硬化型，主要累及AYA。混合细胞组织学在较小的儿童患者和老年患者中更常见，仅在15岁以下的儿童患者中与良好的生存相关。AYA HL与在年轻和老年患者中观察到的HL是否存在生物学差异仍有待确定。

在成人cHL的研究中，肿瘤微环境中反应性免疫细胞（尤其是巨噬细胞、T细胞亚群、B细胞和浆细胞）的预后意义已得到证实。而儿童和成人cHL的基因表达存在显著差异，儿童以肥大细胞、嗜酸性粒细胞和B细胞特征为主，而成人以巨噬细胞和基质细胞特征为主。AYA cHL的基因表达特征与儿童还是成人cHL更一致的问题还有待确定。

通过对Hodgkin-Reed-Sternberg (HRS)细胞的全基因组测序，发现年龄相关的HRS细胞突变谱的差异。儿童和AYA患者具有较高的全基因组突变负荷，主要由时钟样标签SBS1和SBS5驱动，提示儿童和AYA年龄组HL发生的生物学和环境可能与老年人不同。

关于其他有前景的生物标志物(如9p24.1改变、循环肿瘤DNA和外周免疫标签)在AYA人群中的预后重要性，尚缺乏数据。

治疗

AYA HL的最佳治疗方案仍有争议。此外对于疾病控制、宿主免疫应答、至诊断时间、临床试验参与率、继发于复杂社会因素的治疗依从性以及对长期毒性的终生易感性，关于年龄相关差异的数据有限。因此，对AYA的治疗建议主要是基于医师偏好以及向儿科或成人医师的转诊模式，而非基于前瞻性试验的结果。大多数AYA肿瘤患者，尤其是霍奇金淋巴瘤，是由非儿科医师治疗。一项比较分析提示，年轻的AYA HL患者接受儿童方案治疗的结局可能优于成人方案。但最近发表的霍奇金淋巴瘤个体治疗联盟国际研究(Hodgkin Lymphoma International Study for Individual Care Consortium)的数据表明，年龄与结局的关系为非线性，接受成人方案治疗的年轻AYA患者的结局比老年患者差(图2)。尽管儿童方案中初始治疗所用的化疗药物与成人方案相当，但随着认识到年轻患者的长期效应风险增加，围绕着烷化剂、多柔比星和博来霉素及放疗的累积剂量也发展出不同策略。

儿童治疗方案

儿童治疗方案通常基于分期和B症状将患者分为低、中和高危组；部分方案还需考虑其他因素，如大包块、结外侵犯和红细胞沉降率(ESR)(表1)。随着时间的推移其具体定义也有所不同，从而导致不同临床研究之间的比较变得复杂(表2)。

低危和中危cHL患者

低危和中危患者的分布因具体试验标准而异。患者的生存结局非常好，因此当代治疗策略的重点为减少或消除特定的化疗或辐射暴露。EuroNet-PHL-C1研究在<18岁患者中评估了两个周期的长春新碱、依托泊苷、泼尼松和多柔比星(OEPA)后受累野放疗(IFRT，总剂量为19.8Gy，仅用于缓解不足的患者)；62%的患者OEPA后达到充分缓解（定义为肿瘤体积缩小≥50%，PET活性≤纵隔血池或背景活性）。虽然未接受放疗(RT)的患者未达到90%的5年无事件生存率(EFS)目标，但事后分析表明，无危险因素（ESR升高或大包块受累等）的患者中达到目标EFS。

对于中危患者，EuroNet-PHL-C1方案包括两个周期的OEPA初始治疗，之后随机接受两个周期的环磷酰胺、长春新碱、泼尼松和丙卡巴嗪(COPP)或环磷酰胺、长春新碱、泼尼松和达卡巴嗪(COPDAC；将COPP丙卡巴嗪用达卡巴嗪取代)；RT保留给对OEPA缓解不充分的患者，大约半数患者需要放疗，对反应较慢的部位和残留病灶给予10 Gy的加强剂量。在充分缓解的患者中，5年EFS为93.0%，达到了90%的目标；对于缓解不足的患者，5年EFS低于90%的目标，即使20%的患者接受了加强剂量。COPDAC的疗效较差，但鉴于其较COPP显著降低性腺毒性，因此仍可能是一种合理的治疗方案。一项后续PHL-C2研究正在完善治疗方法和缓解标准，以进一步减少放疗的使用。

在北美，对于低危cHL尚无统一标准治疗。儿童肿瘤学组(Children’s Oncology Group) 在≤21岁、无大包块IA期和IIA期cHL患者评估了3个周期的低强度方案(多柔比星、长春新碱、泼尼松和环磷酰胺)，化疗结束时达到完全缓解的患者未行IFRT。虽然组织学为混合细胞型的患者的4年EFS为95.2%，但结节性硬化型患者的结局欠佳，EFS为75.8%。

儿童肿瘤学组(COG)的随机III期AHOD0031研究纳入<21岁的中危HL患者使用剂量密集化疗方案(阿霉素、博来霉素、长春新碱、依托泊苷、环磷酰胺和泼尼松，ABVE-PC)，旨在评估早期化疗反应在个性化调整后续治疗中的作用。在北美进行的一项最大的HL研究中，4年EFS为85%，支持在两个周期化疗后达到早期缓解的患者中省略IFRT；而缓解缓慢的患者结局较差，即使接受强化化疗，表明需要进一步加强治疗的策略，特别是对于FDG摄取患者。

随着认识到有机会放弃EuroNet和COG研究中较高比例的IFRT及含依托泊苷和烷化剂化疗方案，人们也对纳入阿霉素、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪(ABVD)的成人方案产生了兴趣。当代数据来自一项基于登记系统的人群研究，该研究纳入6~25岁儿童和青少年接受不列颠哥伦比亚省癌症署(British Columbia Cancer Agency)的风险调整ABVD方案治疗，局限期(IA、IB、IIA，无大包块)患者接受2 ~ 4个周期的ABVD治疗。在两个周期后中期PET2阳性的局限期患者，在儿科中心接受21 Gy和成人中心接受30-35 Gy的风险调整IFRT。所有分期患者的IFRT使用率为21%，显著低于儿科试验中使用的IFRT，儿童和年轻成人的5年无进展生存率(PFS)分别为90%±7%和93%±3%。

高危cHL患者

高危cHL的儿科治疗方案包括多药化疗和巩固放疗，以减少复发和随后对毒性挽救治疗的需求，因此总体PFS率高于成人研究。最近的研究侧重于使用环节调整策略以减少RT暴露。在EuroNET-PHL-C1研究中，高危患者接受两个周期的OEPA治疗，之后接受了4个周期的COPP或COPDAC治疗，IFRT用于对OEPA缓解不足的患者。结果在高危患者中，早期缓解充足患者的5年EFS为88%，早期缓解不足患者为85.9%。

ABVE-PC方案的儿童肿瘤学组(Children’s Oncology Group) AHOD0831研究中，76%的患者接受了受累部位放疗，III b期或IV b期患者的5年EFS为79.1%，凸显出需要采用常规化疗和放疗之外的新型疗法来改善结局。由于抗CD30抗体-药物偶联物维布妥昔单抗(BV)在儿童复发患者和一项纳入77例高危患者的2期研究中证明了其安全性和疗效，因此COG 3期研究(AHOD1331)对II b期伴大包块、III b期和IV期受累患者进行更明确的评估。与5个周期的常规ABV-PC治疗相比，试验组维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺(BV-AVEPC)达到了92.3%的3年EFS，事件风险降低59%。虽然仍有52.7%的BV组患者接受巩固放疗（主要用于治疗方案规定的巨大纵隔肿块），但这是迄今儿童HL试验中使用放疗的最低水平。值得注意的是，接受BV-AVEPC治疗2周期后FDG-PET阳性患者（占18.9%）的3年EFS为90.7%，而中期FDG-PET阴性患者为92.3%，因此提示在加入BV后，缓解调整治疗方案可能降低预后作用。

成人治疗方案

成人HL的治疗一般根据分期调整；早期疾病常根据临床和实验室特征分为低危和高危表现。在一些研究中，巨大纵隔表现构成另一个独特类别。表1列出了常用的风险模型，表3总结了特定研究。

早期低危患者

GHSG的HD10研究纳入1300多例患者，随机接受两个不同的ABVD化疗强度(2个周期或4个周期)，然后两个不同剂量水平(20 Gy或30 Gy)的受累野放疗。结果两种不同化疗强度或两种不同放疗剂量之间无治疗失败或总生存(OS)均无差异，但接受4个周期化疗和较高放疗剂量的患者不良反应增加。5年时，所有治疗组的无治疗失败率均超过90%。研究的长期随访证实较小剂量的非劣效性，两组的10年PFS均为87%，OS均为94%，并且继发肿瘤方面无差异。基于噶几研究，2个周期的ABVD序贯20 Gy放疗是早期低危患者的标准方案。

多个研究小组已探索消除放疗的策略，目的是预防迟发效应，包括第二恶性肿瘤和心脏损伤。欧洲癌症研究和治疗组织(European Organisation for Research and Treatment Cancer, EORTC) H10将患者随机分组，一组接受3个周期的ABVD治疗序贯受累淋巴结RT；另一组接受PET驱动治疗，即接受2个周期ABVD治疗后PET扫描结果为阴性的患者，再接受2个周期的ABVD治疗，但不接受RT；PET持续阳性的患者接受博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴嗪和泼尼松龙(BEACOPPesc)后强化放疗；重要的是，这是一项非劣效性研究。由于无法证明非劣效性，该研究被数据监察委员会提前终止，最终结果显示，单独化疗患者的复发风险增加，5年PFS为87%，而联合治疗患组为99%。

英国研究者在RAPID研究中纳入IA期或IIA期患者，给予所有患者进行了3个周期的ABVD治疗，然后进行中期FDG-PET扫描。PET阴性的患者随机分配接受受累野RT或不接受进一步治疗；PET阳性的患者接受1个周期的ABVD治疗序贯RT。74%的患者PET结果为阴性，中位随访5年，RT组8例复发，单纯化疗组20例复发；接受放疗患者和接受单独化疗患者的3年PFS分别为95%和91%。研究未显示非劣效性，但认为两组的结果均有利。美国国家临床试验网络(National Clinical Trials Network, NCTN)在一项研究中获得了类似结果，该研究纳入早期患者接受两个周期ABVD治疗后进行PET扫描。PET阴性的患者接受2个周期的ABVD治疗，但未放疗；中位随访近4年，3年PFS为91%。

随访时间较短而限制了确定单纯化疗对迟发效应的影响，特别是第二肿瘤和心脏病。这些担忧(对AYA人群尤其重要)导致了一场持续的激烈辩论，即在数项研究中观察到的加用RT的小幅PFS获益是否值得冒长期风险。目前，对于早期低危患者，综合治疗和单独化疗都是合理选择，治疗通常根据患者和医师的偏好进行个体化选择。

早期高危患者，包括大包块疾病

与早期低危患者相比，早期疾病伴不良音速的患者通常接受更多的化疗和更高的辐射剂量。GHSG研究采用2X2析因设计，将16~75岁的患者随机分配接受4个周期的ABVD或BEACOPP基线化疗，随后30 Gy或20 Gy受累野放疗。BEACOPP与ABVD（如果序贯30 Gy放疗）的差异无统计学意义；考虑到BEACOPP的不良反应增加，研究认为标准方案为4个周期ABVD+30Gy放疗，其5年PFS为86%、OS为94%，10年PFS为84%。EORTC在H9研究中获得类似结果。

EORTC H10研究纳入高危组，对比ABVDX4联合受累野RT和PET驱动治疗方案，后者在两个周期的ABVD治疗后，PET阴性患者接受4个周期的ABVD治疗而无RT，而PET阳性患者接受2个周期的BEACOPPesc治疗序贯RT。与低危组相似，取消RT未证明非劣效性。转为BEACOPPesc后，PET阳性组的5年PFS有所改善。

CALGB研究纳入大包块I期和II期HL患者，在两个周期的ABVD治疗后采用PET驱动方案；PET阴性患者接受另外4个周期的ABVD治疗而无RT，PET阳性患者接受4个周期的BEACOPPesc治疗序贯RT。中期PET扫描阴性的患者和阳性的患者的3年PFS分别为93%和89%；78%的患者未接受放疗。

一项多中心研究采用阶梯方案取消RT，早期高危患者在多柔比星、长春碱、达卡巴嗪(AVD)化疗后加用BV。研究纳入4个队列：队列1中PET扫描结果阴性的患者接受30 Gy受累部位放疗，队列2接受20 Gy放疗，队列3接受30 Gy巩固区放疗，队列4未接受放疗。结果均为优；即使在队列4中，仅4个周期BV、多柔比星、长春碱和达卡巴嗪(BV-AVD)治疗的2年PFS也可达97%。BREACH研究也显示出BV对早期疾病的获益；患者随机分为BV-AVD X4组和ABVD X4组，均序贯30 Gy放疗，结果2年PFS分别为97%和92%。

综上所述，综合治疗仍是早期高危HL的适当标准治疗，4个周期化疗（联合或不联合BV）后30 Gy放疗。可以避免辐射， PET驱动治疗显示出良好的结局；对于中期PET扫描阳性患者（约占25%），化疗升级后进行放疗巩固似乎有益。

晚期患者

化疗是晚期HL患者的主要治疗手段。与前文的儿科方案不同，RT在晚期患者中的应用有限。但与儿科相似的是，最佳诱导化疗方案仍存在争议。

在北美和欧洲部分地区，历史上标准化疗方案为至少6个周期的ABVD，其依据是随机试验表明，ABVD优于甲氯雷他明、长春新碱、丙卡嗪、泼尼松，并且与MOPP混合疗法和Stanford v等强化联合治疗方案等效。最近，两个周期ABVD治疗后FDG-PET用作缓解调整治疗方案。S0816研究在两个周期ABVD治疗后进行中期PET扫描；PET扫描阴性的患者完成另外4个周期的ABVD，阳性患者完成6个周期的BEACOPPesc。5年随访显示，在中期PET阴性的患者中，近25%发生复发事件，提示ABVD一线治疗和PET阴性预测值具有局限性。UK RATHL研究纳入II、III和IV期患者，中期PET阳性患者接受4个周期的BEACOPP版本化疗升级，中期PET阴性的患者随机分配接受4个周期的ABVD或4个周期的AVD。中期PET阳性患者的结果与S0816相似；此外该研究还证明了在PET2-情况下去除博来霉素是安全的。

缓解驱动ABVD疗法的替代方案是用新药替代ABVD化疗。改变临床实践的ECHELON-1研究将成年晚期HL患者随机分组，分别接受6个周期的ABVD或BV-AVD治疗。加用BV引起更多的中性粒细胞减少，并与更多的感染相关，因此建议在使用BV时支持生长因子。在超过6年的随访中，死亡的风险比为0.59，BV方案优于ABVD方案，OS分别为94%和89%；BV的获益在高危患者亚组中尤其明显。

25年前GHSG开发了BEACOPP方案，这是一种比ABVD更强化的方案，具有更高的缓解率和改善的PFS。对BEACOPP的后续修改包括剂量递增和PET调整，以减少早期缓解患者的治疗周期数和治疗强度。毫无疑问，BEACOPP为基础的方法改善了晚期HL的PFS，但对总生存期的影响受到质疑，因为考虑到ABVD后的可挽救性，数项比较BEACOPP方法和基于ABVD的治疗的稳健随机试验未能显示OS获益。一项META分析提示，BEACOPP有一定的生存获益，但对长期毒性的担忧仍然存在，包括继发恶性肿瘤和心脏损伤，而这些毒性对AYA组患者尤其重要。

复发患者的治疗

儿童和成人方案治疗复发或难治性疾病相似，通常包括挽救性治疗和随后的大剂量治疗，以及自体干细胞移植(ASCT)，这些治疗是基于证明PFS获益、而非OS获益的历史性小型随机研究。根据ATHERA研究对≥18岁有持久PFS获益的患者进行的长期随访，BV用于高危患者ASCT后的维持治疗。检查点抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗是高效药物，适用于成人ASCT后的难治性或复发疾病。最近有很好的单臂数据，报道检查点抑制剂联合化疗或BV作为ASCT之前的一线挽救方案。

虽然大多数HL患者通过一线治疗获得治愈，但年龄<30岁的复发/难治性HL患者预后较差，10年PFS<50%。与一般人群相比，接受auto-HCT治疗的HL AYA患者存在因复发、后续肿瘤和其他迟发效应相关晚期死亡的超额风险。这些结果凸显出需要常规强化化疗之外的新方案，以及在儿科人群中更快地研究有效新疗法的策略。

毒性相关

AYA HL患者的总生存率低于年龄校正的一般人群，这一人群的25年OS率最低(65%)，即使在最近几十年诊断的患者有所改善。在诊断为霍奇金淋巴瘤>20年后，原发肿瘤以外的其他原因导致的死亡超过霍奇金淋巴瘤的死亡。与放疗相关的后续癌症，包括肺癌、结肠癌和乳腺癌呈增加。心脑血管疾病是霍奇金淋巴瘤患者的重要问题，与其他肿瘤类型的患者相比，霍奇金淋巴瘤患者的非恶性死亡比例最高(46.1%)。

根据风险和缓解情况分层的治疗方法可限制常规化疗和放疗的暴露。心脏保护剂右雷佐生可改善儿童和青少年心脏功能的超声心动图和血液生物标志物，尤其是累计接受≥250 mg/m²多柔比星治疗的儿童和青少年。

与健康对照相比，女性霍奇金淋巴瘤患者发生早发性卵巢功能不全的风险增加，发生率为6%~34%，但ABVD疗法似乎并不影响妊娠次数、分娩和开始妊娠的时间。男性患者中精液分析异常，包括无精子症(33%-100%；中位75%)和少精子症(0% ~ 33%；中位17.5%)均有报道。不孕风险主要与较高累积剂量的烷化剂(尤其是丙卡巴嗪[BEACOPP])暴露、膈下RT和ASCT后相关。

尽管包括BV和免疫检查点抑制剂在内的新型疗法改善了PFS和OS，并有可能减少常规化疗和放疗的暴露，但这些药物也具有独特的不良反应。与老年人相比，青年患者中与BV相关的严重周围神经病变和感染的发生率较低。免疫相关不良事件(IrAE)可发生于任何器官系统。没有数据表明这些事件在AYA HL中的发生率或严重程度与在较年轻或较老患者中存在差异。慢性IrAE (如影响内分泌和风湿病系统的IrAE)的影响需要在这一年轻人群中进一步评估。

参考文献

Kelly KM,Friedberg JW.Classic Hodgkin Lymphoma in Adolescents and Young Adults.J Clin Oncol . 2023 Nov 20:JCO2301799. doi: 10.1200/JCO.23.01799.