失血性休克复苏——从复苏容量到复苏凝血
2013-08-16 Clinic 门诊 medlive
容量复苏一直是创伤性休克救治的重点。2008年美国创伤生命支持高级指南建议所有创伤患者应给与2 L等渗晶体作为初始治疗。动物实验显示，即使是未控制的失血性休克，积极进行液体复苏可以更好地提高动脉压，有助于改善死亡率，尽管可能带来血液稀释和凝血功能减弱问题。以往研究还显示，创伤患者容量复苏应用胶体液比晶体液更能迅速扩充和维持血浆容量，而且无晶体液易引起组织水肿和高氯性酸中毒之虑。但多份文献分析却
容量复苏一直是创伤性休克救治的重点。2008年美国创伤生命支持高级指南建议所有创伤患者应给与2 L等渗晶体作为初始治疗。动物实验显示，即使是未控制的失血性休克，积极进行液体复苏可以更好地提高动脉压，有助于改善死亡率，尽管可能带来血液稀释和凝血功能减弱问题。
以往研究还显示，创伤患者容量复苏应用胶体液比晶体液更能迅速扩充和维持血浆容量，而且无晶体液易引起组织水肿和高氯性酸中毒之虑。但多份文献分析却显示应用胶体液复苏使死亡率增加，尽管后来又有文献分析死亡率并无差异。因此欧洲最新指南规定，创伤失血患者救治开始时应给予晶体液，也可给予高渗盐液，之后若循环仍不稳定才给予胶体液。
然而近年在创伤休克救治中发现，积极的容量复苏并未能有效改善死亡率，反而容易导致凝血障碍和难以控制的出血，并成为创伤患者高并发症和高死亡率的重要因素。因而如何防范凝血障碍、避免失血进一步增加和演变为难治性休克成为此类救治的重心。因此提出了“损伤控制性复苏（Damage control resuscitation）”、“低血压性复苏（Hypotensive resuscitation）”、“输液限制性复苏（Fluid restriction resuscitation）”、“止血性复苏（Haemostatic resuscitation）”以及“大量输血协议（Massive Transfusion Protocols，MTP）”等概念。这些新概念无疑为创伤性休克的研究和治疗带来新的思考。
一、恢复凝血是休克复苏的重心
1. 对休克与凝血认识的悄然变化
休克复苏治疗中，以往在维护凝血功能方面存在一定的偏差，认为血浆、PLT和冷沉淀等应用于休克复苏是不必要的。最新版本的创伤生命支持指南中仍认为凝血功能障碍在创伤是罕见的。一份2010年的文献分析认为，没有明显证据表明在创伤大量输血中应用血浆有助于减少多器官衰竭的发生率和死亡率，多数输血的患者也未体现生存优势。但近期的研究似乎颠覆了上述看法。一份163例创伤患者入院时检测报告分析发现19.0％的患者存在原因不同的凝血障碍。另一份803例儿童创伤研究显示，在创伤的早期即有37.9％的凝血障碍发生率，而凝血障碍患者的死亡率明显增高，尤其是合并脑外伤者，而早期凝血障碍的发生又与创伤或低血压的严重程度有关。
目前一般认为创伤患者早期（入院时）凝血障碍的发生率为25％～30％，并认识到这种凝血障碍是创伤性休克早期体内的一种必然反应，而凝血障碍又可使休克的预后恶化。因此，早期监测凝血和实施有效干预迅速纠正凝血障碍应有助于休克复苏和改善预后。当前一个以损伤控制性、低血压容许性、输液限制性和凝血制品应用早期性、并按一定比例输用新鲜冰冻血浆（FFP）和血小板（PLT）等凝血制品为内涵的综合手段已成为创伤性休克复苏的新途径。
2. 创伤性休克凝血障碍的机制
目前对创伤性休克缘何容易发生早期凝血障碍的原因及其机制的认识仍不十分详尽，以往认为主要是由于消耗所致。血液中的凝血成分包括PLT、纤维蛋白原（Fib）及其他凝血因子伴随失血的丢失和凝血激活造成的消耗而减少；其次是稀释，即休克复苏过程中大量输入液体和浓缩红细胞（RBC）造成凝血因子稀释性减低。此外是体温降低、酸中毒、低钙、贫血及纤溶亢进等。其中值得注意的是低体温和酸中毒，其对凝血的不利影响往往超出想象并容易被忽略。
研究表明体温每降低1℃凝血因子活性下降10％，当体温低于33℃时凝血因子的活性将下降＞50％，体温低于34℃时PLT的功能也显著减低。当酸中毒血液pH降低到7.0时凝血因子的活性降低50％～59％。低体温和酸中毒产生的凝血抑制协同作用使“出血－凝血障碍－出血”的恶性循环加剧。另外，纤溶亢进使已形成的纤维蛋白凝块溶解，不利于形成稳固的血块和止血。此外贫血对凝血也有不利影响，血液中红细胞减少不利于PLT在内皮的粘附和激活，也不利于形成稳固的血凝块。
但上述机制仍难以解释缘何部分患者在创伤休克的早期即出现凝血障碍。近期研究发现，创伤后血浆中活性蛋白C水平的增高与创伤休克程度相关，也与凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血酶时间（APTT）延长、FⅤ和FⅦ的活性降低及纤溶活性增高有关。据此推测在创伤休克并发的炎症反应过程中，内皮细胞蛋白C受体的表达及血浆中蛋白C的过度激活，产生快速抗凝及纤维蛋白溶解作用，导致早期发生凝血障碍。因此创伤性炎症反应导致的血浆活性蛋白C水平增高及内皮功能受损是凝血障碍重要机制之一。
3. 创伤性休克凝血障碍的诊断
创伤患者一般可以采用PT、APTT和INR（国际标准化比值）对凝血功能作监测评估。当这些参数值延长到高于正常值上限的1.5倍时可以作出凝血障碍的诊断。PT和APTT的优势在于可以在大多数医院进行标准化检测。有研究显示，PT和APTT可作为创伤死亡风险的独立预测因子；PT或INR对创伤性凝血障碍的诊断可能会比APTT更加敏感。
不足的是此项测定一般要在检验室测定，耗时较长。再者PT和APTT是在标准的实验室条件下测定的，难以完全反映创伤性休克时复杂临床状态下的凝血状况。此外还有学者认为，当前规定的PT和APTT结果释义过于保守，难以早期对创伤性凝血障碍作确定性诊断。因此，对创伤性休克患者的凝血功能评估需要充分考虑上述情况。
鉴于上述常规凝血检测在凝血障碍诊断方面存在的局限性，更方便的可在床边实施检测的方法如血栓弹力图（TEG）、旋转式血栓弹力计（ROTEM）以及凝血与血小板分析仪（Sonoclot）等已逐渐增加使用，成为快速动态评估全血凝血状态的手段。研究认为，创伤患者采用ROTEM检测全血粘度，当5 min时血块幅度＜36 mm，并有凝血时间和血块形成时间延长，可作出急性创伤性凝血障碍的诊断。
还有报道提示应用TEG管理手术和创伤凝血可减少术中失血和输血。此类检查可在5～10 min内快速得出结果，30 min左右可提示纤维蛋白溶解情况。TEG和ROTEM检测更大的优势是可以定量分析Fib水平、PLT功能、纤维蛋白溶解强度及凝血酶生成速度，可以提示各凝血成分如凝血因子、Fib、PLT及红细胞在止血中所起的作用及其不足，为按需应用血液成分纠正凝血障碍提供指引。
二、创伤性休克凝血障碍的防范
1. 低血压复苏
鉴于失血未控制时休克复苏过程血压过高容易使出血量增加，此又使复苏容量增加，加剧稀释性凝血障碍的发生。因此近期提出“低血压复苏”和“低容量复苏”，旨在通过延长容许性低血压时间减少失血和避免稀释性凝血障碍，为手术止血创造条件。但目前尚不清楚此“容许性低血压复苏”的目标血压到底如何把握。有认为平均动脉压（MAP）60 mm Hg或收缩压（SAP）90 mm Hg可作为此目标血压（见下述）。
动物实验显示未控制失血性休克鼠采用不同目标MAP复苏时，对失血量、休克反应及死亡率有不同的影响。当目标MAP分别为90、80或70 mm Hg时，较之于MAP为60、50或40 mm Hg时失血量明显增加、Hct明显降低，尽管可以维持较低水平的血浆IL-6和TNF-α。当MAP为40 mm Hg或50 mm Hg时动物的生存率明显降低。而MAP在60 mm Hg时失血量、Hct、乳酸、复苏后的MAP、生存率、IL-6、IL-10及TNF-α水平与目标MAP为70 mm Hg组无显著差异，而输液量明显减少。因此认为60 mm Hg可考虑作为低血压复苏的目标血压。
欧洲复苏指南提出，对无颅脑外伤创伤性休克患者采用静脉滴定去甲肾上腺素，维持的目标SAP80～100 mm Hg。血压达标后再根据容量和代谢监测掌握的组织灌注状况调整容量复苏速度。
2. 限制液体使用
以往研究提示不同类型休克对液体治疗存在不同的反应，但对于创伤性休克目前尚无清晰答案提示晶体液或胶体液何者更好，也无提示采用何种速度输注以及采用何种比例输注血液制品和复苏液体。
Bayer等在脓毒性休克中观察到采用晶体液复苏似乎优于胶体液。在1046例脓毒性休克患者采用MAP＞70 mm Hg、ScvO2＜70％、CVP＞8 mm Hg作为容量复苏目标，血乳酸＜2.2 mmol/L作为休克逆转指标，观察羟乙基淀粉液、明胶液或晶体液的复苏效果。结果显示，三组达到复苏目标和逆转休克所需时间相似，但晶体液组头4天输液需要量较大、急性肾损伤发生率较低，在ICU留住及呼吸机支持时间也较短，与两组胶体液尤其是羟乙基淀粉液组对比差异明显。因此提示脓毒性休克采用晶体液复苏似乎预后更好。
但Meagele的研究显示，创伤休克早期大量输注晶体液使腹部并发症的发生风险增加，不利于预后。一份含17,200多例创伤性休克救治的回顾性分析显示，凝血障碍的发生率随静脉输液量的增加而增加。输液量超过2000 mL者凝血障碍的发生率超过40％，超过3000 mL者发生率达50％，当超过4000 mL时发生率超过70％。多中心研究显示，钝挫伤休克患者大量输血时输入过多晶体液是MOF、ARDS及ACS（腹腔室隔综合征）的独立危险因素。当RBC与晶体液的比例＞1∶1.5时，MOF的发生风险增加70％，而ARDS或ACS的发生风险增加1倍。
另一份回顾分析对307例创伤性失血休克患者采取失血控制前控制收缩压在90 mm Hg左右，再采用标准或限制性液体复苏并观察对死亡率的影响。结果显示限制组手术干预前输入晶体液129±21 mL，标准组输入2757±853mL（P＜0.001）。手术中两组输液量分别为3152±1491和8931±3831 mL（P＜0.001）。两组术中RBC、FFP和PLT输注量无差别。但限制组的术中死亡率为9％，标准组为32％（P＜0.001）；住院天数限制组为13天，标准组为18天（P＝0.02）。
尽管标准组的ICU死亡率较低，两组分别为5％和12％（P＝0.03），但总体死亡率限制组低于标准组，两组的死亡率OR为0.69（95％CI，0.37～0.91），提示限制性液体复苏具有生存率优势。近期Guidry对一组术中输注RBC超过4单位、FFP与RBC输注比例大于1∶2的创伤患者，分组观察输注胶体液与不同剂量晶体液对死亡率的影响。
胶体组胶体液输入量的中位数为1.0 L，晶体组按晶体液输入量分为＜3 L、3～6 L或＞6 L三个亚组。两组术中RBC和FFP输注量无差异（RBC晶体组为13单位，胶体组16单位，P＝0.135；FFP两组均为12单位，P＝0.440）。术后10天死亡率晶体组为8.41（1.65～42.76）明显高于胶体液（P＝0.01）。生存率分析显示胶体组死亡率最低，晶体组的死亡率随着晶体液输入量增加而增高（P＝0.029）。上述提示，在创伤性休克复苏中应用大剂量晶体液使整体存活率下降，因此复苏时应尽量减少晶体液输入。
3. 早期启动大量输血协议
欧美的许多医疗机构近年相继启动了创伤救治的MTP，其主要内容是休克复苏早期按1∶1输注液体与血制品，而血制品中的RBC、FFP和PLT也按一定的比例输注。其中尤其强调提高FFP输注比例，以期防范凝血障碍和改善生存预后。尽管MTP是针对失血性休克需要大量输血的患者制定的一种紧急输血措施，核心内容是预先制定FFP和PLT与RBC的输注比例，但由于创伤性休克患者不同个体和不同时期的容量及凝血状况存在很大差异，单一MTP规定的血制品输注比例难以适合所有患者的需求。
因此有关RBC与FFP或PLT以何种比例输注至今尚无一致意见，而MTP最常使用的RBC∶FFP∶PLT输注比例为1∶1∶1，即每输注1单位RBC输注1单位FFP和1单位PLT（注：1袋机采PLT为6单位）。至于何为FFP高比例或低比例输注也存在不同的说法。有简单将FFP∶RBC＞1∶1～2为高比例、＜1∶1～2者为低比例输注。
研究表明MTP在大量输血的快速处理和凝血障碍防范是很有意义的。多个单中心对比MTP实施前后的结果，证明MTP可减少器官衰竭、减少血液成分的使用、降低成本和死亡率。尽管有研究（见下述）早期采取MTP实施大量输血管理，未能全部显示具有改善预后尤其是远期生存率的优势，但改善凝血障碍和减少后续失血的效果是明显的。因此尽管影响大量输血患者预后的主要因素不仅仅是凝血障碍，但通过MTP尽早纠正凝血障碍应该是合理的。
三、创伤性休克凝血障碍的防治
1. 大量输血早期输注FFP
并发症风险一直是血液制品应用的难言之痛，以往在失血性休克复苏中并不主张早期应用FFP及PLT。近期仍有研究证明，非大量输血患者给予FFP显着增加ARDS等并发症的发生率，尤其是FFP与RBC或PLT与RBC的输注比例大于1∶2者。当FFP输注超过6单位时ARDS的发生风险较未应用者增高12倍。但凝血障碍又一直是创伤救治中的难言之苦，应用血液制品尤其是FFP和PLT至今仍是主要策略。为了改善凝血又最大限度规避输血风险，有必要从剂量到时机上合理设计血液制品的使用。
早在2003年，Hirshberg等应用计算机三室动态模拟未控制性失血患者的凝血变化，发现为避免大量输血时发生稀释性凝血障碍，在输用第1单位RBC时就应该给予FFP。并认为防范此类凝血障碍合适的FFP∶RBC输注比例是2∶3，PLT∶RBC是8∶10，即每输注3单位RBC给予2单位FFP，每输10单位RBC给8单位PLT。
近期研究显示，创伤性休克需要大量输血救治的患者在容量复苏的早期（6 h）给予1∶1输液与血液制品特别是FFP及PLT，或在大量输血时提高FFP∶RBC的输注比例，有助于早期纠正急性凝血障碍、减少失血和改善预后。Sperry等对一组（415例）12 h内输注RBC≥8单位的创伤性休克患者观测发现，以FFP与RBC比例为1∶1.5输注FFP，可使死亡率得到减低，尽管增加了ARDS发生率风险。枪伤患者在伤后6 h内以PLT∶RBC＞1∶10的输注PLT以及输注FFP恢复凝血功能者，其早期及30天死亡率明显降低。
2. 及时纠正Fib及PLT不足
血浆Fib水平对维持凝血十分重要，在严重低Fib血症时按照MTP以1∶1输注FFP恐难以恢复正常凝血所需Fib水平，因为每1单位FFP仅含0.5克Fib。因此，当血浆Fib低于1 g/L时可同时应用冷沉淀纠正。
PLT是治疗创伤性休克多重凝血障碍的有效方法，因此PLT明显降低时应尽快输注补充。一般推荐普通病人需维持PLT在50×109/L以上，复合创伤严重出血或合并颅脑创伤的病人应维持到100×109/L以上水平。需要注意的是储存过的PLT由于其高亲和性血栓受体的表达减弱，使其形成血栓的能力降低。
此外必须注意到，即使按照1∶1∶1的单位配比输注RBC、FFP和PLT，只产生60％的正常凝血活性，并不能获得全血相似的止血作用。有关大量输血中应用新鲜全血问题，以往研究发现应用新鲜全血可以提高24 h生存率，但对30天的远期生存率未见与应用库血有明显不同。目前比较一致的看法是，新鲜全血的优势是采出时间短，血液中凝血因子、PLT等的含量较高，也没有库血细胞破坏成分，因而血液的利用效率较高。但新鲜全血中的白细胞输入后激活的炎症反应是引发MOF的机制之一。
3. 应用抗纤溶药物
创伤性休克常常出现纤溶亢进，应用抗纤溶药物有助于降低纤溶活性、减少失血。当前常用药物是氨甲环酸，近期一份多中心随机对照试验发现，在20,211例创伤出血患者中，发现伤后3小时内给予氨甲环酸可降低由出血或其它原因导致的死亡风险。尽管此研究结果有争议性，但鉴于氨甲环酸早期给药的风险很小、性价比高和给药简便，有建议大量输血的患者应尽早使用。但目前尚未完全清楚此类药物的效益到底有多大。
4. 凝血酶原复合物及重组活化因子Ⅶ。
与FFP相比凝血酶原复合物（PCC）的优势是易存储、容积小给药块和无血型特异性。有提议用PCC替代FFP用于防止大量输血相关凝血障碍，但由于缺乏临床应用相关资料，PCC尚未作为大量输血的标准治疗。
重组活化因子Ⅶ因子（rⅦa）具有类似PCC的优势。在创伤大量输血性凝血障碍的治疗中，rⅦa与有功能的PLT形成稳定的血凝块，且不受低体温的影响，但酸中毒pH＜7.1时可减弱其活性。临床研究显示，rⅦa应用于创伤失血治疗可显著减少钝挫伤患者的输血，但在穿透伤未见此结果。随机对照试验发现，应用rⅦa的患者虽然减少了需要大量输血的例数，但并发症或死亡率并没有减少。
Simpson等对29篇相关研究的文献分析显示，失血病人给予rⅦa干预有减少失血和输血趋势，但对死亡率无不同影响。而rⅦa所致血栓形成事件风险则大大超出了它的优势趋势。因此，欧洲官方指南提出钝挫伤患者大量失血常规处理后仍未改善者可以应用rⅦa，但建议最好还是应用血液制品。目前不主张rⅦa用于外伤出血或作为MTP的一部分使用。
5. 保持正常体温和内环境稳定
上述已提及低体温和酸中毒对凝血可产生严重影响。为了改善和维持凝血功能，创伤性休克救治中切记通过保温及给输入液体加温维持体温正常。同时在密切的动脉血气监测基础上维持血液pH和电解质在正常水平。
四、问题与展望
尽管当前对严重创伤并发的凝血障碍已有较深入的认识，以提高FFP和PLT输注为基础的MTP也已在许多医疗机构中实施，使对凝血障碍的防治取得了一定的突破，但在改善生存预后方面却未能获得预期的结果。例如Ho等对相关研究进行的分析发现，26份研究中只有11份显示支持高比例输注FFP有助改善生存率。最新的一份研究显示，创伤性休克患者按FFP∶RBC为1∶1.5输注FFP，并与1∶2比例输注作比较，发现两组的早期及30天死亡率未见明显不同。
这种干预力度的增加与生存预后未得到预期改善的原因何在？纵观上述文献，除与创伤的严重程度、患者初始凝血状况以及MTP的启动时机等以外，缺乏明确的凝血目标指引是否也为原因之一？Lucas等对手术中大量失血的患者以恢复并维持正常凝血功能为目标，在监测CT（凝血时间）、PT、APTT、TT（凝血酶时间）、血浆Fib、FⅤ以及FⅧ基础上调整FFP∶RBC的输注比例。
结果显示，术中平均休克时间47 min，平均输注RBC 17.6单位、FFP 4.2单位、平衡液14.2 L。术中和术毕时检测凝血功能基本维持在正常范围，以氧合指数为指标的肺功能也维持接近正常。尽管上述研究未涉及术后生存指标，但提示了凝血监测与目标指引的重要性。因此，有提出以通过密切监测的凝血指标为导向的凝血制品应用将可能是MTP今后的发展方向。
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